(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710791822.X
(22)申请日 2017.09.05
(71)申请人 北京斯利安药业有限公司
地址 100176 北京市北京经济技术开发区
运成街3号1号楼
(72)发明人 易斌 王曙宾 孟志超 申全胜
肖艳皎 罗丽莲
(74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人 赵青朵
(51)Int.Cl.
C07H 19/09(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)
C07H 1/06(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方
酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；C)
盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。本发明
提供的盐酸阿糖胞苷的制备方法，不仅原料廉价
易得，而且避开了使用高毒、难去除物质，不仅安
全环保，
而且得到的产品收率和纯度均较高。权利要求书1页 说明书9页 附图1页CN 109422788 A 2019.03.05
C N 109422788
A
1.一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；
B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；
C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰水杨酰氯与胞苷的重量比为240～410：100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)反应的溶剂为乙腈和/或甲苯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例为500～1000mL：100g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸甲醇溶液的浓度≥1.9mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，盐酸甲醇溶液与胞苷的比例为600～1000mL：100g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)脱保护的温度为35～50℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)具体为：
盐酸环胞苷在氨水的作用下开环，并在盐酸甲醇溶液中进行盐化反应，得到盐酸阿糖胞苷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)之后还包括：
盐酸阿糖胞苷粗品在水和异丙醇的混合溶剂中进行重结晶提纯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶提纯具体为：
盐酸阿糖胞苷粗品在水中加热溶解，过滤得滤液，滤液中加入异丙醇结晶，过滤得盐酸阿糖胞苷纯品。
权 利 要 求 书1/1页CN 109422788 A
一种盐酸阿糖胞苷的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种盐酸阿糖胞苷的制备方法。
背景技术
[0002]盐酸阿糖胞苷的化学名称为1-β-D-阿拉伯胞嘧糖苷盐酸盐(1-β-D-Cytarabine hydrochloride)，在体内可以干扰脱氧核苷酸(DNA)的合成，从而抑制细胞增殖，是一种重要的抗肿瘤药物。盐酸阿糖胞苷主要用于急性白血病及消化道癌，对眼部带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎也有一定疗效。
[0003]关于盐酸阿糖胞苷的合成，国内外已有相关报道。最常见的一类合成方法为：以胞苷为原料，在脱水剂的作用下得到盐酸环胞苷，进一步开环得到盐酸阿糖胞苷。这一类合成方法具有所用原料廉价易得的优点，同时也具有收率低、成本高的缺点。另外，由于目前所用的脱水剂多为剧毒物质，对环境及工作人员的身体健康具有极大的危险性。如，1967年Roberts等人公开了一种盐酸阿糖胞苷的合成方法，该方法以胞苷为原料，在多聚磷酸作用下合成环胞苷，然后开环得到阿糖胞苷。其中所用的多聚磷酸有腐蚀性，且受热分解可产生剧毒的氧化磷烟气。又如，1974年北京医学院药学系公开了一种半合成盐酸阿糖胞苷的方法，该方法以5’-胞嘧啶核苷酸为原料，切磷后，在三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的作用下合成环胞苷，然后开环得到阿糖胞苷。其中所用到的三氯氧磷为危险试剂，遇水猛烈分解，产生大量的热和浓烟，致磷毒性，甚至爆炸，而且N，N-二甲基甲酰胺为高沸点溶剂，后处理难以除去。又如，2013年饶哲等人公开了一种盐酸阿糖胞苷的合成方法，该方法以胞苷为原料，在的催
化下，与甲苯磺酸酯反应生成盐酸环胞苷，进一步开环得到盐酸阿糖胞苷。其中用到的是一种有机锡，具有剧毒，对人的眼睛和皮肤有刺激作用，高浓度时有强烈刺激作用，引起的中毒症状有剧烈头痛、恶心、呕吐、嗜睡，甚至昏迷。另外，由于这些物质不但毒性大、且沸点高、难去除，造成所得的产品纯度低，用于人体则易引发副作用。
发明内容
[0004]有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，安全环保，且具有较高的收率和纯度。
[0005]本发明提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，包括以下步骤：
[0006]A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；
[0007]B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；
[0008]C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。
[0009]首先以胞苷为原料，以乙酰水杨酰氯为酰化剂，制备乙酰环胞苷。
[0010]本发明经比较，采用碳酸乙烯酯等常用酰化关环试剂，得到的环胞苷颜发黑，且纯度低，将所得环胞苷制成盐酸阿糖胞苷收率很低且纯化困难。采用乙酰水杨酰氯为酰化剂，可以提高环胞苷的收率和纯度。
[0011]通过与Me2C(OAc)COCl(2-乙酰氧基异丁酰氯)比较，发现乙酰水杨酰氯更能促进反应的转化率，而且在脱保护时更容易除去，利于提高产品的收率和纯度。
[0012]所述乙酰水杨酰氯与胞苷的重量比优选为240～410：100，更优选为240～350: 100，最优选为246～280:100，在本发明的某些具体实施例中，所述重量比具体为246:100，在本发明的某些具体实施例中，所述重量比具体为240:100，在本发明的某些具体实施例中，所述重量比具体为300:100，在本发明的某些具体实施例中，所述重量比具体为410: 100。
[0013]所述酰化反应的溶剂优选为乙腈和/或甲苯。所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例优选为500～1000mL：100g，更优选为500～850mL：100g，再优选为500～700mL：100g，最优选为600～650mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为600mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为500mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为800mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为1000mL：100g。
[0014]本发明经比较，采用丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯等常用试剂，即使是在回流状态下长时间搅拌，反应仍然无法进行完全，影响最终收率。而采用乙腈和/或甲苯为溶剂，能够使反应进行的更充分。
[0015]上述酰化反应的温度优选为65～82℃，更优选为65～75℃，再优选为70～75℃，最优选为72℃，在本发明的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为72℃，在本发明的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为65℃，在本发明的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为78℃，在本发明的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为82℃。反应的时间优选为0.5～2h，更优选为0.8～1.3h，最优选为1h，在本发明的某些具体实施例中，所述反应的时间为1h，在本发明的某些具体实施例中，所述反应的时间为0.5h，在本发明的某些具体实施例中，所述反应的时间为1.5h，在本发明的某些具体实施例中，所述反应的时间为2h。[0016]上述以乙酰水杨酰氯为酰化剂，以乙腈和/或甲苯为溶剂，进行酰化反应，能够使反应更充分，提高收率及纯度，且所用试剂毒性小。
[0017]反应结束后，优选对产物进行提纯，具体的：
[0018]采用甲醇和乙醇中的一种或多种带除溶剂，然后以乙酸乙酯作为打浆试剂，打浆后减压过滤，用乙酸乙酯、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种洗涤滤饼，干燥得到乙酰环胞苷纯品，为白固体粉末状。本发明采用乙酸乙酯作为打浆试剂，过滤固体状态好，不发黏，TLC点板显示无杂质点，得到的产品纯度高。
[0019]然后以盐酸甲醇为脱保护剂，将乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷。
[0020]所述盐酸甲醇溶液的浓度优选≥1.9mol/L。所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比例优选为600～1000mL：100g，更优选为600～850mL：100g，再优选为600～650mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为600mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为620mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为800mL：100g，在本发明的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为1000mL：100g。所述盐酸甲醇溶液的加入方式优选如下：
[0021]先加入50％的甲醇溶解乙酰环胞苷，然后加入50％的浓度≥3.8mol/L的盐酸甲醇溶液。
[0022]所述脱保护的温度优选为35～50℃，更优选为40～45℃。反应时间优选为15～24h，更优选为15～22h，最优选为16h。
[0023]采用盐酸甲醇作为脱保护剂，并控制反应温度为35～50℃，有利于促进反应的进行，缩短反应时间，同时提高产品的收率和纯度。
[0024]反应结束后，优选对产物进行提纯，具体的：
[0025]蒸除反应溶剂后，以乙酸乙酯或甲基叔丁基醚为打浆试剂，打浆后减压过滤，用乙酸乙酯或甲基
叔丁基醚洗涤滤饼，干燥后得到盐酸环胞苷纯品，为白固体粉末状。[0026]对盐酸环胞苷进行开环，即可得到盐酸阿糖胞苷。
[0027]优选的，所述步骤C)具体为：
[0028]盐酸环胞苷在氨水的作用下开环，并在盐酸甲醇溶液中进行盐化反应，得到盐酸阿糖胞苷。
[0029]所述开环反应的温度优选为75～90℃，更优选80～85℃。反应的时间优选为0.5～1h，更优选为0.5～0.8h，最优选为0.5h。
[0030]所述盐化反应的温度优选为室温，时间优选为1～2h，更优选1～1.5h，最优选为1h。
[0031]本发明优选的，还包括：
[0032]将得到的盐酸阿糖胞苷在水和异丙醇的混合溶剂中进行重结晶提纯。
[0033]本发明采用水和异丙醇的混合溶剂作为重结晶溶剂，保证了产品纯度达到药典标准的同时，具有较高的收率。
[0034]优选的，所述重结晶提纯具体为：
[0035]盐酸阿糖胞苷粗品在水中加热溶解，过滤得滤液，滤液中加入异丙醇结晶，过滤得盐酸阿糖胞苷纯品。
[0036]所述水和异丙醇的体积比优选为1：(2.5～7.5)，更优选为1：(3.5～6)，在本发明的某些具体实施例中，所述体积比为1:4、1:4.9、1:3.75或1:5。
[0037]在本发明的某些具体实施例中，上述制备方法具体包括：
[0038](1)：乙酰环胞苷的制备
[0039]在三口瓶中加入100g胞苷和500～1000ml(最优选600ml)乙腈和/或甲苯，搅拌分散均匀后，将240～410g(最优选246g)乙酰水杨酰氯加入反应瓶中，开启加热，升温至65～82℃(最优选72℃)时，基本溶清，开始计时，反应0.5～2h(最优选1h)；TLC显示原料反应完全，停止加热，自然降温搅拌，内温降至25-45℃(最优选45℃)时，滴入100-200ml(最优选150ml)甲醇或乙醇，滴加完毕后，室温搅拌0.5～1.5h(最优选0.5h)，然后减压蒸除溶剂；基本蒸干时加入1.5～2.5L(最优选1.65L)乙酸乙酯，室温打浆1～3h(最优选1h)，减压过滤，用乙酸乙酯或丙酮或甲基叔丁基醚淋洗2次，每次用量100～200ml，滤饼45～65℃(最优选60℃)真空干燥2～4h(最优选2h)；收料得白固体粉末。
[0040](2)：盐酸环胞苷的制备
[0041]在三口瓶中加入乙酰环胞苷和300～500ml(最优选310ml)甲醇，搅拌分散均匀后，加入300～500ml(最优选310ml)浓度大于3.8M(最优4M)的盐酸甲醇，开启加热，35～50℃
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