(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510926815.7
(22)申请日 2015.12.11
A61K 31/245(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 35/04(2006.01)
A61K 31/282(2006.01)
(71)申请人中山大学附属肿瘤医院
地址510050 广东省广州市越秀区东风东路
651号
(72)发明人徐瑞华 鲁运新 鞠怀强 王峰
(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限
公司 44102
代理人
陈卫
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了甲磺酸萘莫司他在制备肠
沙利铂二者联合在制备肠癌的药物中的应
用。本发明研究显示，甲磺酸萘莫司他能够显著抑
结直肠癌的生长和体积增大，诱导结直肠癌细胞
的凋亡，抑制结直肠癌细胞的转移，对结直肠癌具
有显著的疗效，可应用于结直肠癌的防治方面。本
发明不仅提供了甲磺酸萘莫司他的一种新应用，
为甲磺酸萘莫司他的应用提供了新的领域，而且
为结直肠癌的提供了一种新的药物和治
疗途径。而且，本发明还提供了甲磺酸萘莫司他和
奥沙利铂联合用药结直肠癌的新方案，对结
直肠癌具有更显著的效果。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页 附图5页CN 105456247 A 2016.04.06
C N 105456247
A
1.甲磺酸萘莫司他在制备肠癌的药物方面的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述肠癌为结直肠癌。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，
所述结直肠癌为Ι到Ⅳ期结直肠癌。4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞增殖的药物方面的应用。
5. 根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT 116、人结肠癌细胞SW6
20和/或人结肠腺癌细胞SW 1116。
6.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞转移的药物方面的应用。
7.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备诱导结直肠癌细胞凋亡的药物方面的应用。
8.一种预防和/或肠癌的药物，其特征在于，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
9.甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂二者联用在制备肠癌的药物中的应用。
10.一种预防和/或肠癌的药物，其特征在于，该药物包含甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂。
权 利 要 求 书1/1页CN 105456247 A
甲磺酸萘莫司他在结直肠癌方面的应用
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及甲磺酸萘莫司他在结直肠癌方面的应用。
背景技术
[0002]甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）是一种蛋白酶抑制剂，主要通过抑制肥大细胞的类胰蛋白酶发挥抗炎作用，已经被FDA批准用于胰腺炎、弥漫性血管内凝血的，同时还可以被用于血液透析过程中的抗凝剂。
[0003]最近有研究表明，甲磺酸萘莫司他可以发挥一定程度上杀死胰腺癌细胞，并在裸鼠动物模型中有一定的抗胰腺癌的作用。
[0004]目前，未见有甲磺酸萘莫司应用于其他癌症等其他疾病领域的报道。
发明内容
[0005]本发明要解决的技术问题是克服现有甲磺酸萘莫司他的应用局限和不足，提供甲磺酸萘莫司他的一种新应用，即在结直肠癌方面的应用。
[0006]本发明的目的是提供甲磺酸萘莫司他在制备肠癌的药物方面的应用。[0007]本发明另一目的是提供一种结直肠癌的药物。
[0008]本发明上述目的通过以下技术方案实现：
甲磺酸萘莫司他在制备肠癌的药物方面的应用。
[0009]进一步优选地，所述肠癌为结直肠癌。
[0010]更进一步，所述结直肠癌为Ι到Ⅳ期结直肠癌；优选地，所述结直肠癌为Ⅳ期结直肠癌。
[0011]另外，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制肠癌细胞增殖的药物方面的应用。
[0012]优选地，所述肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT 116、人结肠癌细胞SW620和/或人结肠腺癌细胞SW 1116。
[0013]另外，更进一步地，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞转移的药物方面的应用。
[0014]更进一步地，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备诱导结直肠癌细胞凋亡的药物方面的应用。
[0015]其中，所述甲磺酸萘莫司他的化学结构式如下式（I）所示：
另外，一种肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
[0016]优选地，所述药物还包括其药学上可接受的载体。
[0017]一种预防肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
[0018]本发明研究显示，甲磺酸萘莫司他对结直肠癌具有很好的防治效果，因此可应用于结直肠癌的防治方面。
[0019]另外，本发明研究还证明了甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药，对结直肠癌具有更显著的效果，因此甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂二者联用在制备肠癌的药物中的应用，也在本发明的保护范
围之内。
[0020]一种预防和/或肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂。[0021]优选地，所述药物还包括其药学上可接受的载体。
[0022]本发明具有以下有益效果：
本发明提供了甲磺酸萘莫司他的一种新应用，即应用于结直肠癌，甲磺酸萘莫司他能够显著抑制结直肠癌细胞的生长和增殖，能够显著的抑制结直肠癌的生长和体积增大，诱导结直肠癌细胞的凋亡，抑制结直肠癌细胞的转移，对结直肠癌具有显著的疗效，可应用于结直肠癌的防治方面。
[0023]本发明不仅为结直肠癌的提供了一种新的药物和途径，还为甲磺酸萘莫司他的应用提供了新的领域。
[0024]另外，本发明还提供了甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药结直肠癌的新方案，对结直肠癌具有更显著的效果。
附图说明
[0025]图1为甲磺酸萘莫司他处理结直肠癌细胞后存活细胞比例。
[0026]图2为甲磺酸萘莫司他对裸鼠动物成瘤的影响。
[0027]图3为甲磺酸萘莫司他抑制IκBα的磷酸化的结果。
[0028]图4为甲磺酸萘莫司他抑制Erk的磷酸化的结果。
[0029]图5为甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞增殖影响。
[0030]图6为甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞侵袭和转移的影响。
[0031]图7为甲磺酸萘莫司他单用或联合奥沙利铂处理结直肠癌细胞后存活细胞比例。
具体实施方式
[0032]以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0033]除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0034]实施例1 甲磺酸萘莫司他对结肠癌细胞及成瘤的影响
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他。
[0035]（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT 116和人结肠腺癌细胞SW 1116。
[0036]（3）凋亡试剂盒。
[0037]（4）雌性裸鼠，4-5周。
[0038]2、实验分组
（1）对照组：空白对照，即结直肠癌细胞不经过任何药物处理。
[0039]（2）实验组：使用甲磺酸萘莫司他处理结直肠癌细胞。
[0040]3、流式细胞术检测甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞凋亡的影响
（1）我们在六孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入200μM的甲磺酸萘莫司他处理细胞48h，然后通过流式细胞术检测细胞凋亡情况。
[0041]具体方法如下：
1）对数生长期的HCT 116和SW 1116细胞用胰酶消化后，取4×105细胞均匀铺到六孔板中。
[0042]2）12h后细胞贴壁，于不同时间点更换成含有200μM甲磺酸萘莫司他的培养基。[0043]3）消化细胞之后，根据凋亡检测试剂盒的方法处理细胞，Annexin V和PI染完成之后通过流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
[0044]（2）实验结果
结果如图1所示，图1中显示的Annexin V和PI双阴性（即存活细胞）比例，使用甲磺酸萘莫司他处理后，结直肠癌细胞的死亡数超过一半，甚至几乎完全被杀死。表明甲磺酸萘莫司他能够诱导结直肠癌细胞凋亡。
[0045]4、甲磺酸萘莫司他对成瘤的影响
（1）在体内动物模型中，我们给裸鼠皮下注射肠癌细胞（1×106/只），待肿瘤体积达到100mm3后，给予甲磺酸萘莫司他（30mg/kg，一周三次）腹腔注射，观察肿瘤的变化情况。[0046]具体方法如下：
1）培养对数生长期的肠癌HCT 116细胞，胰酶消化后，计数成1×107/ml浓度，用PBS重悬之后通过冰盒运输至动物实验室。
[0047]2）选取4-5周龄的裸鼠，随机分为两组，并在每只裸鼠的皮下接种100μl上述细胞悬液。
[0048]3）观察裸鼠成瘤情况，并测量其最长径（L）和最短径（S），待肿瘤体积（V=L×S2/2）达到100 mm3后，开始给予组裸鼠甲磺酸萘莫司他（30mg/kg，一周三次）腹腔注射。[0049]4）每三天测量一次裸鼠肿瘤体积，3周后处死动物，取出瘤体并拍照。
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