(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410454971.3
(22)申请日 2014.09.09
C07D 501/36(2006.01)
C07D 501/12(2006.01)
A61K 31/546(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(71)申请人广州白云山医药集团股份有限公司
白云山制药总厂
地址510515 广东省广州市白云区同和街云
祥路88号
(72)发明人陈矛 朱少璇 刘学斌 王健松
白梅 万平 胡海容 易成龙
苏燕琼 娥
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种如式（I）所示的结晶头孢
嗪脒一钠盐及其制备方法，该结晶是一种粒度分
布较为均匀，性质较为稳定，不易吸潮的晶型。其
与无定形头孢嗪脒钠相比，结晶头孢嗪脒一钠盐
具有优异的化学稳定性和药学制剂加工性能，在
进行商业规模的大量制备和使用时尤为突出。在
研制安全、高效的头孢嗪脒药物制剂中具有重大意义。（I）。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页 附图3页CN 105461739 A 2016.04.06
C N 105461739
A
1.一种如式Ⅰ所示的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物， （Ⅰ）。
2.如权利要求1所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物，其特征在于：在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中，2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、2 3.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。
3.如权利要求2所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物，其特征在于：在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中，2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.3±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。
4.如权利要求3所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物，其特征在于：在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
5.如权利要求1所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物的制备方法，其特征在于：所述的方法包括：
(a)、将头孢嗪脒钠溶解于水或甲醇或含C为1~4的醇-水混合物溶剂中，制得头孢嗪脒钠溶液；
(b)、调节上述(a)步骤所得头孢嗪脒钠溶液的温度为0~25℃， pH为6.0~8.0；
(c)、在上述步骤(b)溶液中加入含C为1~4的醇析晶后，分离、干燥，得头孢嗪脒一钠盐晶体；
其中所述 (a)或(c)步骤中至少有一个步骤中必须含有乙醇，且其含量为头孢嗪脒钠摩尔数的1倍以上。
6.如权利要求6所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物的制备方法，其特征在于：所述(a)或(c)步骤中含C为1~4的醇分别选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇的一种或一种以上的组合；且所述(a)、(c)步骤中至少有一个步骤中含C为1~4的醇中必须含有乙醇。
7.如权利要求1-4中任一项所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物在制备抗感染药物中的应用。
8.药物组合物，包括权利要求1-4中任一项所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物为有效成分以及可药用载体。
结晶头孢嗪脒钠及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种结晶性头孢嗪脒钠及其制备方法和应用。
技术背景
[0002] 头孢嗪脒一钠盐（式Ⅰa），为一种β-内酰胺类抗生素，是中国发明专利CN101434611公开的一种头孢硫脒类似物，化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[α-（N，N-二异丙基脒硫基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸一钠盐，简称头孢嗪脒一钠盐，结构式如下：
（Ⅰa）。
[0003] 中国发明专利CN1315845公开了一种新型的C3亚甲基含氮杂环取代脒硫乙酰胺基头孢菌素，该新型的头孢菌素结构式如下：
（Ⅱ）
该新型的头孢菌素（式Ⅱ），化学名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[α-（N，N-二异丙基脒硫基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸，简称头孢嗪脒。
[0004] 发明专利CN101434611指出，相较于头孢硫脒和头孢嗪脒，头孢嗪脒钠盐有一定地优越性。如头孢嗪脒钠盐的血浆半衰期为2.59小时，比头孢硫脒0.65小时延长约4倍。与头孢嗪脒相比，头孢嗪脒钠盐的水溶性更好，且无刺激性，改善了头孢嗪脒的水溶性低，对肌肉和血管有刺激性，及不能直接药用等诸多问题。但是CN101434611所提供的头孢嗪脒钠盐是一种头孢嗪脒钠盐无定形物，依据其公开的制备方法得到的无定形物在制备过程中容易吸潮，在长期存储时容易发生变、降解现象，从而影响该化合物的稳定性、生物活性及药物安全性。
[0005] 一般来说，某种特定晶型化合物的物理与生物学性质与该化合物其他晶型或非晶型的物理性质不同，该不同的物理性质可明显影响化合物的化学稳定性和药学制剂加工性能，在进行大量的商业规模的制备和使用时尤为突出。化合物的不同晶型可具有不同的热力学稳定性。一般而言，较为稳定的多晶型
物是更适合进行商业规模的配制和加工的物质
形态。因此，获得一种具有结晶性的物质，对于提高头孢嗪脒钠盐的稳定性及生物活性，得到安全、高效的药物制剂具有重大意义。
发明内容
[0006] 本发明的目的是提供一种结晶头孢嗪脒一钠盐。
[0007] 本发明的另一目的是提供了一种制备结晶头孢嗪脒一钠盐的方法。
[0008] 本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
一种结晶头孢嗪脒一钠盐，其化学式如通式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）。
[0009] 在组合使用以下各种分析方法对结晶头孢嗪脒一钠盐的特定晶型样品进行分析：X射线粉末衍射分析法（下文称XRPD）、红外光谱法、拉曼光谱法、热重分析法（下文称TGA）。由于不同仪器和不同条件可导致产生的数据会略有不同，因此下面所引用的数值不视为绝对的数值。
[0010] X射线衍射数据由锐影（Empyrean）X射线衍射仪获得，其测定条件是：Cu靶Kα射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-50°，步长0.02°，每步停留时间40S。采用Cu-Kα1射线测量以布拉格角2θ、相对强度（以相对于最强射线的百分数表达）表达的以下X-射线粉末衍射表如下：表1、结晶头孢嗪脒一钠盐的X射线衍射峰相对强度
由于在不同的测量条件下，XRPD衍射图上各峰的强度会有所变动，因此没有用数字表示相对强度，而是使用以下强度定义表示：
表2、X射线衍射峰相对强度定义表
%相对强度定义
18-100强
10-18次强
3-10弱
上述数据证实结晶头孢嗪脒一钠盐的X射线衍射图的衍射角在7.4±0.2、10.2±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处具有特征峰。
[0011] 更具体地，本发明的结晶头孢嗪脒一钠盐的特征在于X射线粉末衍射图2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.3±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。X-射线粉末衍射图如附图1所示。
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