(10)申请公布号 CN 102085195 A
(43)申请公布日 2011.06.08C N 102085195 A
*CN102085195A*
(21)申请号 201110003594.8
(22)申请日 2011.01.10
A61K 9/22(2006.01)
A61K 31/205(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
A61P 9/12(2006.01)
A61P 9/06(2006.01)
A61P 9/04(2006.01)
A61K 31/138(2006.01)
(71)申请人中国药科大学
地址211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道
639号
申请人江苏福邦药业有限公司
(72)发明人张建军 高缘 孙慧娟 刘承然
姜和平 黄金友
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种可平稳释放的琥珀酸美托
洛尔缓释片及其制备方法，组成包括100重量份
的琥珀酸美托洛尔，200-1000重量份的羟丙甲纤
维素和5-150重量份的卡波沫。采用亲水凝胶型
混合物为阻滞材料，适于工业化生产。本发明的琥
珀酸美托洛尔缓释片与市售缓释片相比具有相似
的体外释放特征。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页
1.一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述缓释片包括：
(a)琥珀酸美托洛尔 100重量份；
(b)羟丙甲纤维素 200-1000重量份；
(c)卡波沫 5-150重量份；
其中羟丙甲纤维素的粘度为50-100000厘泊，卡波沫的粘度为20000-80000厘泊。
2.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述缓释片包括：
(a)琥珀酸美托洛尔 100重量份；
(b)羟丙甲纤维素 300-800重量份；
(c)卡波沫 10-80重量份。
3.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素是粘度为50-400厘泊的低粘度羟丙甲纤维素和粘度为2000-100000厘泊的高粘度羟丙甲纤维素的混合物；所述的低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为1∶5至5∶1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述缓释片还含有选自下述中的一种或多种药学上可接受的添加剂：粘合剂、填充剂、润滑剂。
5.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述缓释片包括：
100重量份的琥珀酸美托洛尔；
95重量份的乳糖；
17重量份的卡波沫980(粘度40000-80000厘泊)；
358重量份的羟丙甲纤维素(粘度15000厘泊)；
74重量份的羟丙甲纤维素(粘度100厘泊)；
6重量份的硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(i)将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲纤维素、卡波沫和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材；
(ii)对软材进行制粒、干燥、整粒，加入润滑剂压片。
琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。
背景技术
[0002] 美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3-4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2-4次服药。为了克服这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，但是由于酒石酸美托洛尔溶解度很大(＞700mg/ml)，为了获得更为缓慢而持久释放美托洛尔的目的，采用了琥珀酸盐替代酒石酸盐，使其在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于后者，从而显著延缓了溶解速度。琥珀酸美托洛尔，化学名称为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，其结构式为：
[0003]
[0004] 已有资料证明，琥珀酸美托洛尔能有效降低慢性心衰患者死亡危险，并能有效高血压。我国目前临床琥珀酸美托洛尔剂型为缓释片，商品名为倍他乐克，除了药用活性成分外含有下列非活性成分：二氧化硅、纤维素化合物、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、二氧化钛和石蜡，是以二氧化硅为核心制备而成的微粒系统。
[0005] CN1236761C提供了美托洛尔微粒的制备方法，其方法包括：提供含有固体内容物美托洛尔的造粒液体介质，将该造粒液体介质喷雾到流化床中，得到干燥均匀微粒。[0006] CN101516356A提供了琥
珀酸美托洛尔组合物及其制备方法。该组合物包含许多小丸，各小丸包含琥珀酸美托洛尔和药学上可接受的赋形剂。
[0007] CN101516356A中琥珀酸美托洛尔组合物包含许多小丸，并且包含惰性芯，活物成分层和控释/缓释包衣层。
[0008] CN1236761C中需要连续流化床，并且对微粒进行涂布。CN101516356A中要求制备惰性芯，将药物涂布于惰性芯上，然后将所述小丸包控释层。CN101516356A中主要采用疏水阻滞剂与琥珀酸美托洛尔共同溶解或熔融后，再与凝胶阻滞剂混合制粒压片方式。以上专利工艺复杂，产业化成本较高，不适于工业化生产。
[0009] 本发明的琥珀酸美托洛尔缓释片不采用多单元微粒或微丸系统，而以羟丙甲纤维素与卡波沫的混合物为缓释阻滞材料，将琥珀酸美托洛尔与之混匀后采用常规湿法制粒压片工艺制备得到。此生产工艺适于工业化生产，工艺重现性好，可实现市售缓释片相同的释
放特征。
发明内容
[0010] 本发明发明了琥珀酸美托洛尔缓释片并提供了其制备方法。
[0011] 本发明一方面提供了一种有缓释作用的含琥珀酸美托洛尔的药物组合物。[0012] 本发明另一方面提供了该琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。
[0013] 在本发明的第一方面，提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，所述缓释片包括以下组分：
[0014] (a)琥珀酸美托洛尔 100重量份；
[0015] (b)羟丙甲纤维素 200-1000重量份；
[0016] (c)卡波沫 5-150重量份；
[0017] 其中羟丙甲纤维素的粘度为50-100000厘泊，卡波沫的粘度为20000-80000厘泊。[0018] 在本发明的一个实施方式中，所述琥珀酸美托洛尔缓释片组分的重量份数如下：[0019] (a)琥珀酸美托洛尔 100重量份；
[0020] (b)羟丙甲纤维素 300-800重量份；
[0021] (c)卡波沫 10-80重量份；
[0022] 在本发明的另一实施方式中，所述羟丙甲纤维素是粘度为50-400厘泊的低粘度羟丙甲纤维素和粘
度为2000-100000厘泊的高粘度羟丙甲纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为1∶8至8∶1，更佳地1∶5至5∶1。
[0023] 在本发明的另一实施方式中，所述琥珀酸美托洛尔缓释片还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂：粘合剂、填充剂、润滑剂。
[0024] 本发明另一方面，提供了一种制备琥珀酸美托洛尔缓释片的方法，所述方法包括以下步骤：
[0025] (i)将100重量份琥珀酸美托洛尔、200-1000重量份的羟丙甲纤维素、5-150重量份的卡波沫和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材；
[0026] (ii)对所述软材进行制粒、干燥、整粒，加入润滑剂压片。
[0027] 在另一优选例中，所述羟丙甲纤维素是粘度为50-400厘泊的低粘度羟丙甲纤维素和粘度为2000-100000厘泊的高粘度羟丙甲纤维素的混合物。
[0028] 在另一优选例中，所述的低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为1∶8至8∶1，更佳地1∶5至5∶1。
[0029] 本发明采用亲水凝胶型骨架作为缓释手段，以羟丙甲纤维素和卡波沫为缓释阻滞材料，工艺简单，适于工业化生产，同时实现市售片相似的释放曲线特征。
附图说明
[0030] 图1是本发明实施例1-3和对比实施例1-3所制备的琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片按照释放度试验方法测得的体外释放度曲线图。其中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释放的琥珀酸美托洛尔百分数(％)。市售缓释片为阿斯利康制药有限公司生产的琥珀酸美托洛尔缓释片，商品名为倍他乐克。
具体实施方式
[0031] 本发明人经过大量摸索和深入研究，发现采用亲水凝胶型骨架作为缓释手段，以羟丙甲纤维素与卡波沫的混合物为阻滞材料，可制得能以设计的速度平缓释放的琥珀酸美托洛尔缓释片。此外，本发明还在同一缓释体系中利用了不同粘度的羟丙甲纤维素混合物与卡波沫，获得了良好的缓释性能和压片性能。经进一步研究显示本发明的琥珀酸美托洛尔缓释片具有明显的缓释作用。
[0032] 术语
[0033] 在本发明中，术语“琥珀酸美托洛尔”、“活物”、“活性物质”可互换使用。本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由…组成”包含在术语“含有”中。
[0034] 本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
[0035] 本发明中，术语“缓释阻滞材料”是指水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能阻止、延缓药物从制剂中释放出来的物质。具体而言，本发明中的缓释阻滞材料是指羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素与其它纤维素或卡波沫的混合物。
[0036] 本发明中，术语“羟丙甲纤维素的粘度”是指25摄氏度时，2克羟丙甲纤维素溶解于100毫升蒸馏水中所得溶液的粘度。
[0037] 本发明中，术语“卡波沫的粘度”是指25摄氏度时，取本品0.5g，均匀分散于98ml 水中，待充分溶胀后，混匀，用15％氢氧化钠溶液调节pH值至7.3～7.8(用精密pH试纸测试)，加水至100ml，混匀(避免产生气泡)，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥG 第二法)所得的粘度。
[0038] 主要组分
[0039] 本发明琥珀酸美托洛尔缓释制剂的主要组分为：(a)琥珀酸美托洛尔；(b)羟丙甲纤维素；(c)卡波沫。
[0040] 在本发明中，所用的活物琥珀酸美托洛尔可以是市售的常规琥珀酸美托洛尔。
[0041] 在本发明中，所用的羟丙甲纤维素可以是市售的常规羟丙甲纤维素。优选地，本发明所用羟丙甲纤维素的粘度为50-100000厘泊。在本发明的优选实施方式中，同时采用了多种不同粘度的羟丙甲纤维素。在本发明的一个优选实施方式中，采用了粘度为50-400厘泊的低粘度羟丙甲纤维素和粘度为2000-100000厘泊的高粘度羟丙甲纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为1∶8至8∶1，更佳地1∶5至5∶1。本发明缓释制剂中羟丙甲纤维素的含量为200-1000重量份，优选为250-900重量份，更优选为300-800重量份。
[0042] 本发明中，用作缓释阻滞材料的卡波沫粘度为20000-80000厘泊。含量优选为5-150重量份，优选为8-100重量份，更优选为10-80重量份。
[0043] 药学上可接受的添加剂
[0044] 在本发明的组合物中，还可包括其它药学上可接受的添加剂。
[0045] 在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特
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