(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010085317.5
(22)申请日 2020.02.10
(71)申请人 上海市第六人民医院
地址 200233 上海市徐汇区宜山路600号
(72)发明人 郭澄 杨全军 张洪
(74)专利代理机构 上海申新律师事务所 31272
代理人 竺路玲
(51)Int.Cl.
A61K 31/045(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了芳樟醇在制备癌症恶病
质药物的应用，该药物的有效成分为芳樟醇、芳
樟醇的水合物、芳樟醇药学上可接受的盐、芳樟
醇的互变异构体、芳樟醇的立体异构体、芳樟醇
的前体化合物中的一种或几种。芳樟醇可以减轻
能够诱导恶病质的化疗药物对骨骼肌分化的抑
制作用，减轻化疗所致骨骼肌萎缩，上调骨骼肌
合成代谢相关蛋白MYOG和DESMIN，下调骨骼肌分
解代谢蛋白MAFbx，为制备癌症恶病质药物
提供了策略；此外，芳樟醇来源广泛，成本低廉，
可被大量使用于制备癌症恶病质的药物中。权利要求书1页 说明书6页 附图9页CN 111494350 A 2020.08.07
C N 111494350
A
1.芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述药物的有效成分为芳樟醇、芳樟醇的水合物、芳樟醇药学上可接受的盐、芳樟醇的互变异构体、芳樟醇的立体异构体、芳樟醇的前体化合物中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。
3.根据权利要求1所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
4.根据权利要求1所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求4所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着剂、调味剂、湿润剂中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述填充剂为纤维素、甘露糖醇、乳糖中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，其特征在于，所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟基乙酸淀粉钠中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。
权 利 要 求 书1/1页CN 111494350 A
芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用
技术领域
[0001]本发明涉及生物医药领域，尤其涉及芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用。
背景技术
[0002]癌症是人类健康史上最严重的疾病之一，全社会为之承担巨大的物质和精神负担。2018年，全球估计将产生1810万新癌症病例和960万癌症死亡病例。癌症恶病质是继发于癌症的一种伴随全身进行性功能障碍和组织萎缩的复杂病症。癌症恶病质以系统性炎症、负向能量和蛋白平衡、一般以体重减轻伴随骨骼肌萎缩、脂肪组织消耗为特征。50-80％的癌症患者会出现恶病质，其中至少20％直接因恶病质而死亡。另外，癌症恶病质会增加患者住院时间和费用，加重医疗负担。不同的癌种，恶病质进程会有所不同，胰腺癌、肠癌、非小细胞肺癌等更易于出现恶病质状态。人们曾普遍认为恶病质的唯一方法是治愈癌症，但是就算肿瘤被切除，体重减轻还是会持续很长时间。由于癌症恶病质的复杂性和大量涉及肌肉萎缩的因素，目前全球尚缺乏特效的解决方案。开发癌症恶病质的方法是攻克癌症事业中的一项重要课题。 [0003]目前癌症恶病质的手段以药物、营养支持、物理锻炼为主。当前药物主要是孕激素，可以增加患者食欲和体重，但对患者生活质量和生存期没有显著影响。另外，抗癌症恶病质新药阿拉莫林III期临床试验结果显示其可以增加患者食欲、体重及肌肉重量，但不能改善肌肉功能增强握力，
对中位生存期也未产生显著影响。阿拉莫林的另一项在日本人的II期临床试验显示其可以改善体重、体力表现、生活质量。阿拉莫林在大规模临床投入前还需要做更多的评估工作，但目前考虑到阿拉莫林高昂的售价，大多数癌症恶病质患者难以受益。
[0004]癌症恶病质的发生也与部分化疗、靶向相关。叶酸会引起C26结肠癌荷瘤鼠骨骼肌萎缩、葡萄糖代谢异常、同时加重炎症。顺铂(DDP)作用于肺癌荷瘤小鼠可以引起恶病质和急性肾损伤。顺铂作用于大鼠可以引起厌食、骨骼肌萎缩，并且显著上调血浆皮质酮水平。顺铂作用于结肠癌恶病质模型确实可以减轻肿瘤负担，但不能改善小鼠的肌肉萎缩，顺铂相关的肌肉萎缩与激活NF-kappab信号通路有关。奥沙利铂和5-氟尿嘧啶可以加剧C26荷瘤小鼠的肌肉萎缩，并触发自噬，降低蛋白质合成，诱导线粒体改变。依托泊苷(VP-16)能够诱导小鼠巨噬细胞产生炎性细胞因子，并引起小鼠厌食、体重下降、炎性指标上调等恶病质相关症状。
[0005]中医药在临床的拥有悠久的应用历史，中药在抗肿瘤方面也成为了研究热点，以中药为代表的天然药物是我们巨大的药物库资源，但是中药的传统应用方式如汤剂等有着无法严格质控的缺点，从中药中筛查出对抗癌症恶病质的小分子化合物，并且将其转化为化学药物则具有重要意义。
[0006]芳樟醇(linalool，LIN，分子式：C10H18O，分子量：154.25)是一种挥发油，广泛存在于植物的根、茎、叶、花、果实和全草中。中药沉香、紫苏、合欢花、槐花、葱白等均含有芳樟醇。芳樟醇也是香水、家用清洁护理产品中使用频率最高的香料，也可用作食用香精以及工
业生产中的重要中间体。除此之外，许多体内外实验研究表明芳樟醇具有镇痛、抗焦虑、镇静催眠、抗炎、抗肿瘤、抗菌等药理活性，具有很强的药用潜力。
发明内容
[0007]本发明针对现有技术的不足，提供了芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用。[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0009]本发明供了芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，该药物的有效成分为芳樟醇、芳樟醇的水合物、芳樟醇药学上可接受的盐、芳樟醇的互变异构体、芳樟醇的立体异构体、芳樟醇的前体化合物中的一种或几种。
[0010]进一步地，该药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。
[0011]进一步地，该药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。[0012]进一步优选地，该药物的剂型可以为胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂或膏剂。
[0013]进一步地，该药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
[0014]进一步地，上述赋形剂包括粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着剂、调味剂、湿润剂中的一种或几种。
[0015]进一步地，填充剂为纤维素、甘露糖醇、乳糖中的一种或几种。
[0016]进一步地，崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟基乙酸淀粉钠中的一种或几种。[0017]进一步地，润滑剂为硬脂酸镁；润湿剂为十二烷基硫酸钠。
[0018]本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
[0019]本发明的研究结果显示：芳樟醇在体外作用24h、48h时对小鼠肺癌LLC细胞、小鼠结肠癌CT26细胞、大鼠walker256细胞、小鼠成纤维细胞C2C12细胞、大鼠成纤维细胞L6细胞均无明显的增殖抑制作用。在作用72h时，芳樟醇对LLC细胞、CT26细胞、Walker256细胞增殖的抑制作用相较于C2C12细胞、L6细胞更加明显。这表明芳樟醇的总体细胞毒作用不强，但在长时间作用后对肿瘤细胞具有较高毒性而对正常细胞毒性较低。芳樟醇可以减轻顺铂诱导的C2C12和L6肌管细胞萎缩，表明芳樟醇可以减轻能够诱导恶病质的化疗药物对骨骼肌分化的抑制。在体内实验中，芳樟醇可以缓解在顺铂下的LLC荷瘤小鼠的恶病质症状，如体重减轻、骨骼肌重量减轻、肾脏重量减轻、骨骼肌纤维萎缩等；同时下调骨骼肌中泛素-蛋白酶体通路相关蛋白如MAFBX的表达，上调骨骼肌标志蛋白MYOG、DESMIN的表达。[0020]综上所述，芳樟醇可以减轻能够诱导恶病质的化疗药物对骨骼肌分化的抑制作用，减轻化疗
所致骨骼肌萎缩，上调骨骼肌合成代谢相关蛋白MYOG和DESMIN，下调骨骼肌分解代谢蛋白MAFbx，为制备癌症恶病质药物提供了策略；此外，芳樟醇来源广泛，成本低廉，可被大量使用于制备癌症恶病质的药物中。
附图说明
[0021]图1为本发明一实施例中不同浓度的芳樟醇对小鼠结肠癌CT26细胞增殖的影响结果图；
[0022]图2为本发明一实施例中不同浓度的芳樟醇对小鼠肺癌LLC细胞增殖的影响结果
图；
[0023]图3为本发明一实施例中不同浓度的芳樟醇对大鼠肝癌腹水Walker256细胞增殖的影响结果图；
[0024]图4为本发明一实施例中不同浓度的芳樟醇对小鼠成纤维C2C12细胞增殖的影响结果图；
[0025]图5为本发明一实施例中不同浓度的芳樟醇对大鼠成纤维L6胞增殖的影响结果图；
[0026]图6为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的小鼠C2C12肌管细胞分化的影响结果图；
[0027]图7为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的小鼠C2C12肌管细胞分化情况影响的柱状统计图；
[0028]图8为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的大鼠L6肌管细胞分化的影响结果图；
[0029]图9为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的大鼠L6肌管细胞分化情况影响的柱状统计图；
[0030]图10为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的小鼠C2C12肌管细胞MYOG蛋白表达的影响结果图；其中，图A为芳樟醇对MYOG蛋白表达的影响WB结果图，图B为不同处理组中，MYOG蛋白表达的柱状统计图；
[0031]图11为本发明一实施例中芳樟醇对经顺铂刺激的大鼠L6肌管细胞MYOG蛋白表达的影响结果图；其中，图A为芳樟醇对MYOG蛋白表达的影响WB结果图，图B为不同处理组中，MYOG蛋白表达的柱状统计图；
[0032]图12为本发明一实施例中芳樟醇对顺铂下的CT26荷瘤小鼠的体重(图a)、瘤块体积(图b)、去瘤体重(图c)的影响结果图；横坐标“0CT26”表示day 0皮下注射CT26细胞造肿瘤模型；“3drug”表示day 3起予以腹腔注射DDP及LIN；
[0033]图13为本发明一实施例中芳樟醇对顺铂下的CT26荷瘤小鼠的瘤重(图a)、肿瘤重量(图b)、腓肠肌重量(图c)、肾脏重量(图d)的影响结果图；
[0034]图14为本发明一实施例中芳樟醇对顺铂下的CT26荷瘤小鼠的腓肠肌CSA的影响结果图；其中，
图a为腓肠肌组织横切片的HE染结果图、图b为腓肠肌肌纤维的横截面积的比例示意图，图c为腓肠肌肌纤维的横截面积柱状统计图；
[0035]图15为本发明一实施例中芳樟醇对顺铂下的CT26荷瘤小鼠的腓肠肌中DESMIN、MYOG、MAFBX蛋白表达的影响结果图；其中，图a为腓肠肌中DESMIN、MYOG、MAFBX蛋白表达的影响WB结果，图b、c、d分别为DESMIN、MYOG、MAFBX蛋白表达的柱状统计图。
具体实施方式
[0036]本发明提供了芳樟醇在制备癌症恶病质药物的应用，该药物的有效成分为芳樟醇、芳樟醇的水合物、芳樟醇药学上可接受的盐、芳樟醇的互变异构体、芳樟醇的立体异构体、芳樟醇的前体化合物中的一种或几种，该药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。其中：
[0037]术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所
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