[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101570492A
[43]公开日2009年11月4日
[21]申请号200910113358.4[22]申请日2009.06.08
[21]申请号200910113358.4
[71]申请人新疆大学
地址830046新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市胜利
路14号
共同申请人青海省青海湖药业有限公司
[72]发明人刘玉梅 骆骏才 刘奎钫 李新德 刘玉英
[51]Int.CI.C07C 215/30 (2006.01)C07C 213/00 (2006.01)C07C 213/10 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 7 页
[54]发明名称
[57]摘要
的方法。该工艺以(±)α－甲胺基苯丙酮的盐酸盐
为原料，通过采用适当的还原剂将其还原成(±)麻
黄碱和(±)的混合物后，分离出其中的
有工艺简单、设备投资少、环境污染少、使用有毒
有害的化学试剂少等优点。
200910113358.4权 利 要 求 书第1/2页 1.一种化学合成的方法，其特征在于包括以下步骤： (1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐为原料，将其溶解于有机溶剂中，加入所需量的羰基还原剂或催化剂，控制相应的反应温度和反应时间，待反应结束后，过滤，除去反应体系中的不溶物，得到含有(±)麻黄碱和少量(±)混合物的溶液； (2)将上述步骤中得到的含有(±)麻黄碱和少量(±)混合物的溶液进行浓缩，除去其中的溶剂，然后在不断搅拌下加碱，(±)麻黄碱和少量(±)混合物从体系中游离析出，冷却，过滤，用少量去离子水洗涤，得(±)麻黄碱；
(3)将上述步骤中所得到的(±)麻黄碱溶解于无水甲醇、无水乙醇等有机溶剂中，加入相应量的手性有机酸为拆分剂，加热使其完全溶解于溶剂中，待溶液清亮透明后，停止加热，如有不溶物，需趁热过滤以除去体系中的杂质，静置，使其自然冷却结晶，过滤、用少量溶剂洗涤结晶，得到手性有机酸和左旋麻黄
碱生成的盐的结晶；
(4)将上述步骤中所得到的结晶加碱游离，静置使其分层，分离出油相，得到左旋麻黄碱的结晶；
(5)或将上述步骤(3)中所得到的结晶加碱游离后，以甲苯、二甲苯、乙醚等溶剂进行萃取分离，分离出有机相，蒸去溶剂，或直接往溶剂中加入适量盐酸酸化，得到左旋的结晶，过滤收集左旋结晶物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所选用的(±)α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐原料也能采用先加碱使其游离成(±)α-甲胺基苯丙酮的步骤，再将其溶解在甲醇、乙醇或其它可溶解的有机溶剂中，其优选的反应溶剂为无水甲醇或无水乙醇等。
200910113358.4权 利 要 求 书 第2/2页 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的羰基还原剂或催化剂为硼氢化物、四氢铝锂、异丙醇铝等，优选的为硼氢化物，更具体地为硼氢化钠或硼氢化钾等。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为-10～50℃，优选的为0～25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应时间为6h以内，优选的反应时间为1～2h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的手性有机酸为D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟脑磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸、L-二甲苯酰基酒石酸等，优选的为D-扁桃酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于(±)麻黄碱与手性有机酸拆分剂的摩尔比为1∶0.1～1∶2.0，更优化的为1∶0.25～1∶0.
200910113358.4说 明 书第1/7页
一种化学合成的方法
技术领域
本发明涉及一种采用化学合成方法生产的方法。更具体地，本发明涉及一种以(±)α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐为原料，通过采用适当的还原剂将其还原成(±)麻黄碱和(±)的混合物后，分离出其中的(±)麻黄碱，再进一步采用手性有机酸为拆分剂，拆分得到左旋麻黄碱或左旋的方法。
背景技术
是从麻黄草中提取的麻黄碱、和甲基麻黄碱等主要生物碱的总称，是、盐酸和盐酸甲基麻黄碱3个药物的简称，一般常用的麻黄碱系指左旋麻黄碱，它与右旋的
互为异构体，天然的中药麻黄植物中以左旋麻黄碱和右旋两种为主。左旋麻黄碱具有兴奋中枢神经、升高血压、扩大支气管、收缩鼻粘膜及止咳作用，也有散瞳作用，临床上常用于预防支气管哮喘发作和缓解轻度哮喘发作，蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉引起的低血压及慢性低血压症，并用于各种原因引起的鼻粘膜充血、肿胀引起的鼻塞等。右旋有松驰支气管平滑肌、收缩血管作用，可用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎引起的鼻充血症状等。由于具有较好的收缩鼻粘膜血管作用，临床中常和其他药物配伍制成复方制剂用于改善感冒症状，如新康泰克、白加黑、日夜百服咛等数十种常用感冒、止咳平喘药中都含有麻黄碱的成分，应用极为广泛。
中国是世界受荒漠化危害最为严重的国家，荒漠化已经给许多地区的生态环境、经济发展和人们的生活与生存造成了巨大的危害。以“绿黄金”、“沙
200910113358.4说 明 书 第2/7页漠卫士”而著称的植物麻黄由于其神奇的药用价值而遭到了毁灭性的采挖，在我国北方内蒙古、甘肃、宁夏、青海、新疆等地大面积分布的野生麻黄植物资源频临枯竭，尽管各级政府和科研人员为了保护环境、保护草场、保护荒漠植被以及保护和发展我国的医药工业，投入了大量的研究力量从人工栽培、组织培养、转基因工程技术等多方面开发和发展麻黄资源，但由于人工种植的麻黄草无论从种植成本上还是从麻黄碱的含量上来看都远不及野生麻黄草，因此采用植物提取的方法生产麻黄碱的方法面临着越来越多的困难。由于天然(从天然药物麻黄草中提取的)和合成从药效看没有区别，人们正在利用各种不同的方法如组织培养、化学合成、半合成、转基因微生物发
酵等方法开发研究生产麻黄碱的新途径。化学合成法生产麻黄碱有多种途径可以选择，从上世界20年代起，就有很多科研人员从事过这方面的研究，也取得了很大的突破。总体上看，研究较多的主要有三种工艺，从合成原料的选择上可简单地将其分为苯丙稀、苯丙酮和丙醛法等。目前，能够生产合成的全世界只有德国、印度和中国等三个国家，中国也只有两家企业可以生产该产品，但均存在生产工艺复杂、生产周期长、使用化学试剂，特别是有机溶剂的数量和种类较多，环境污染严重等问题。
发明内容
本发明为了解决现有技术采用化学合成方法生产的工艺中存在的生产工艺复杂、生产周期长、使用化学试剂，特别是有机溶剂的数量和种类较多，环境污染严重的缺点，提供一种以(±)α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐为原料，通过控制反应温度而达到选择性还原的目的，反应收率高，原料未经游离处理，明显地减少了前处理过程的损失；整个反应过程工艺路线简单，所需设备投资小，可结合厂现有设备实现新工艺的生产，有明显的竞争优势；合成反
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