(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911250151.1
(22)申请日 2019.12.09
(71)申请人 广东药科大学
地址 510006 广东省广州市番禺区大学城
外环东路280号
(72)发明人 朱春娥 王荣昌 周奕先
(74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限
公司 44102
代理人 李小婷
(51)Int.Cl.
A61K 38/28(2006.01)
A61K 9/36(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61P 3/10(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种口服胰岛素药物制剂及
其制备方法。该制剂包含：(a)包含胰岛素或其生
物活性衍生物作为活性成分的内芯层；(b)在所
述内芯层上形成的黏附外芯层；和(c)在所述外
包衣层选自乙基纤维素、Eudragit RS或蜡质中
的一种或几种；所述定位释药包衣层包含以质量
比0～1:1～4混合的Eudragit L100与Eudragit
S100作为定位释药包衣基底材料。该口服胰岛素
药物制剂为肠道末端定位释放制剂，有效避免了
胰岛素被胃中强酸性环境破坏，提高了胰岛素的
口服生物利用度，
是胰岛素口服给药的新突破。权利要求书2页 说明书9页 附图4页CN 110974943 A 2020.04.10
C N 110974943
A
1.一种口服胰岛素药物制剂，其特征在于，包含：
(a)包含胰岛素或其生物活性衍生物作为活性成分的内芯层；
(b)在所述内芯层上形成的黏附外芯层；和
(c)在所述外芯层上形成的背衬包衣层；和
(d)在所述背衬包衣层上形成的定位释药包衣层，
其中，所述背衬包衣层选自乙基纤维素、Eudragit RS或蜡质中的一种或几种；
所述定位释药包衣层包含聚合物，所述聚合物中聚丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100以0～1:1～4的质量比混合作为定位释药包衣基底材料。
2.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述内芯层为由至少包括胰岛素或其生物活性衍生物、油相和表面活性剂组成的O/W型胰岛素微乳；O/W型胰岛素微乳经冷冻干燥后压制成内芯层。
3.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述黏附外芯层包括黏附剂、稀释剂和助流剂，所述黏附剂、稀释剂和助流剂的质量比为5～7:2～4:1。
4.根据权利要求3所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述黏附剂为卡波姆、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙甲基纤维素(HPMC K4M)中的一种或几种；所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、淀粉1500、滑石粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层还包含增塑剂、抗粘剂中的至少一种赋形剂。
6.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层的重量相对于所述背衬包衣片剂重量的增加8％～25％(w/w)。
7.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层的厚度为50～160μm。
8.根据权利要求1～7任一所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述口服胰岛素药物制剂的形式选自双层片剂(MUST)、微丸、微丸片、或微丸填充的肠溶胶囊。
9.一种口服胰岛素药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将溶解于盐酸溶液的胰岛素或其生物活性衍生物、与油相和表面活性剂制备成O/W 型微乳；
S2.向上述微乳中加入冻干保护剂，冷冻干燥成粉末后，将该粉末压制成内层片；
S3.将黏附剂、稀释剂和助流剂混合均匀，经干法制粒后压制成尺寸与内层片相匹配的黏附外层片；
S4.将内层片与外层片合压，得到双层迷你片或双层片剂；
S5.对双层迷你片或双层片剂进行背衬包衣，其后使用聚丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100以0～1:1～4的质量比组成的混合物进行定位释药包衣，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其中，S1中控制微乳的pH为5～6；所述胰岛素或其生物活性衍生物的质量与油相和表面活性剂混合物的质量之比为1：3～7；油相和表面活性剂的质量比为8：7～11；
所述油相为油酸、油酸乙酯、玉米油、中链甘油三酯中的一种或几种；
所述表面活性剂选自吐温80、司盘80、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种；
S2中所述冻干保护剂选自脱脂乳、可溶性淀粉、羟丙甲基纤维素(HPMC E5)、海藻糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、糊精中的一种或几种。
一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种口服胰岛素药物制剂及 其制备方法。
背景技术
[0002]近年来糖尿病的发病率呈上升趋势，全球糖尿病病人已达2亿，其中超过 10％的患者在中国。而随着经济的快速增长和饮食结构的变化，中国糖尿病患者 数量将持续上升。
[0003]胰岛素用于临床糖尿病已有约90年的历史，至今仍为胰岛素依赖型糖 尿病患者的首选药物。胰岛素的临床常用剂型为注射剂，且需要长期频繁给药， 给患者带来痛苦以及不良反应，并可能造成注射部位的脂肪萎缩，最终导致患者 用药顺应性差。因而研究人员一直致力于胰岛素非注射方式给药的研
究，如口服、 口腔、鼻腔、肺部、直肠、眼部、透皮等多种给药途径。其中，胰岛素口服给药 吸引了越来越多研究者的注意，这是因为口服给药是一种便捷、患者顺应性高的 给药方式，而且胰岛素自胃肠道吸收进入肝门静脉的过程可模拟真实的胰岛素分 泌和代谢的生理过程，从而实现更好的糖尿病的目的。[0004]但是胰岛素在胃肠道中易降解，难以通过上皮细胞的屏障作用以及肝脏中的 首过代谢，因而直接口服给药的生物利用度极低。为了克服胰岛素口服吸收障碍， 目前研究者们已采取的策略包括：(1)使用胰岛素吸收促进剂和(或)酶抑制 剂，以促进药物透过生物膜；(2)对胰岛素分子进行结构修饰，如蛋白受体修 饰、脂肪酸修饰，以提高药物分子的脂溶性及透膜能力；(3)研究胰岛素黏膜 黏附给药系统，从而延长药物在特定部位的滞留时间，增加药物的透膜吸收量； (4)研究胰岛素肠道末端定位释药系统，基于结肠中蛋白消化酶种类少、浓度 低，更有利于胰岛素分子的吸收。
[0005]胰岛素经聚乙二醇修饰后，能有效延长其半衰期，减少分子之间的聚集，延 长其在体内的停留时间。但pH敏感型聚乙二醇化胰岛素也存在诸多不足，如 Calceti等[P.Calceti,S.Salmaso,G.Walker,A.Bernkop-Schnürch,Development and in vivo evaluation of an oral insulin–PEG delivery system，Eur J Pharm Sci,2004,22: 315]制备聚乙二醇化胰岛素片剂用于改善聚乙二醇化胰岛素的稳定性及口服生 物利用度，该聚乙二醇化胰岛素片剂由膜粘附性的聚丙烯酸-半胱氨酸组成，片 剂表层为L100-55肠溶包衣，该片剂显示pH敏感释放特性，但药物被吸收的能 力较差，不利于生物大分子胰岛素的吸收。美国专利文献US2010021549 A1公 开了一种通过流化床喷雾技术制备的
核-壳粒子，其包含胰岛素和pH敏感性聚合 物HPMCP和HPMCAS。胰岛素在酸性介质中从粒子中的释放速度慢，而在中 性介质中释放快。PCT专利文献(公开号为WO2010113177 A2)公开了一种口 服胰岛素pH敏感性微球制剂，其包含胰岛素和Eudragit L100，所制成的微球制 剂在粒度为40μm时显示良好的pH敏感性，然而，这一粒度不适合于胰岛素的 吸收利用。而且，该专利文献公开的制备方法具有一定的局限，因为制备过程中 所用的包含液体石蜡的复乳液不稳定，溶剂的蒸发较慢，导致制备的微球表面粗 糙，胰岛素在外相石蜡油中损失严
重，对Eudragit L100和Eudragit L100/RS100 (50:50)共混物的包封率分别仅为52％和26％。中国专利文献201580074826.5 公开了一种包含片芯和聚乙烯醇包衣的用于口服胰岛素给药的药物组合物。
[0006]综上所述，胰岛素口服制剂的研究日趋进步，口服生物利用度不断提高。目 前，己有一些口服胰岛素先后进入或正在进入临床各阶段试验，但仍未有真正的 口服胰岛素产品上市。主要难点在于：胰岛素口服制剂的制备、储存和使用过程 中，难以保持制剂的稳定性以及胰岛素的生理活性；液体制剂中难以克服胰岛素 自身聚集反应的发生；胃肠道中，蛋白酶对胰岛素的降解作用难以控制。随着研 究的不断深入，越来越多的药剂学工作者开始联合多项策略，以提高胰岛素的口 服生物利用度。
发明内容
[0007]本发明的首要目的是改善现有胰岛素口服制剂生物利用度低的难题，提供一 种口服胰岛素药物制
剂，该制剂可黏附于结肠部位，并实现结肠定位释药，提高 胰岛素口服生物利用度。
[0008]本发明的另一目的在于提供一种口服胰岛素药物制剂的制备方法。
[0009]本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0010]一种口服胰岛素药物制剂，包含：
[0011](a)包含胰岛素或其生物活性衍生物作为活性成分的内芯层；
[0012](b)在所述内芯层上形成的黏附外芯层；和
[0013](c)在所述外芯层上形成的背衬包衣层；和
[0014](d)在所述背衬包衣层上形成的定位释药包衣层，
[0015]其中，所述背衬包衣层选自乙基纤维素、Eudragit RS或蜡质中的一种或几 种，优选为乙基纤维素，其可以显著降低片剂的吸水速率，提高片剂在肠粘膜上 的滞留时间；[0016]所述定位释药包衣层包含聚合物，所述聚合物中聚丙烯酸树脂Eudragit L100 与Eudragit S100以质量比0～1:1～4，优选为0:1、1:4、1:2，更优选为0:1， 即以Eudragit S 100作为定位释药包衣基底材料。本发明发现，包衣膜越
厚，片 剂的崩解时限就越长，随着包衣液中Eudragit L100含量的增加，包衣膜对pH6.8 的释放介质更为敏感。这是因为Eudragit L100离子化后pH值为6.0，而Eudragit S100离子化后的pH值为7.0，包衣膜中Eudragit L100含量越高，其离子化的产 物pH值就越低，使得定位释药包衣膜在较低的pH 条件下即发生溶解。故优选 Eudragit L100与Eudragit S100质量比为0:1的材料为定位释药包衣液。
[0017]胰岛素在胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、 羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶 等)中容易发生酶促降解。而胃肠道的pH从胃中的强酸性pH 1.0～3.0到十二 指肠中的pH 5.5到回肠中的pH 7.5而变化；然后进入结肠时，pH下降到pH 5.0， 随后在直肠中再次上升至pH 7.0。本发明根据胰岛素口服给药的特性，提供了一 种可以稳定包封胰岛素，实现其口服给药的制剂。所得口服胰岛素药物制剂先后 在pH 2.0的盐酸溶液及pH 6.8的PBS溶液中各放置2h，均几乎无胰岛素释放， 继而在pH 7.4的PBS中放置2h，累积释药量达到80％以上，即该口服胰岛素药 物制剂为肠道末端定位释放制剂，从而有效保护了胰岛素的活性，提高了胰岛素 的口服生
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