(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110298843.4(22)申请日 2021.03.20
(71)申请人 上海鼎雅药物化学科技有限公司
地址 201314 上海市浦东新区沪南公路
8666弄19号楼4层(72)发明人 阮晶 严恭超 阮晓娜 张薇
张鑫鑫 (51)Int.Cl.
C07C 59/245(2006.01)C07C 51/09(2006.01)
(54)发明名称
本发明提供了一种贝派度酸原料药的合成方法。该合成方法包括：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。 反应式如下所示：
其中，R为C 1～C 12的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。相对于相对于现有技术，本发明的技术方案具有产品纯度高，收率高，便于纯化等优点。利用有机锌试剂制备贝派度酸，可大幅减少反应副产物，提高产品收率和纯度，该反应路线成本低，
便于产业化。
权利要求书2页 说明书5页
CN 115108904 A 2022.09.27
C N 115108904
A
1.一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：
有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸；反应式如下所示：
其中，R为C
1～C
12
的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种；更优选地，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
3.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述的碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱
金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
4.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.5）；优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.3）。
5.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5‑二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂；反应式如下所示：
。
6.如权利要求5所示的合成方法，其特征在于，所述温度为室温
~70℃，溶剂为四氢呋
喃、二氯甲烷、、乙腈、苯和甲苯组成的组中的一种或多种；惰性溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；催化剂为碘（I
2
）、碘化亚铜（CuI）。
7.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述醛（化合物3）经由以异丁酸酸烷基酯和1‑溴戊烯为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7‑乙烯基‑2,2‑二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛；还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法；反应式如下所示：
。
贝派度酸原料药的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种贝派度酸原料药的合成方法。
背景技术
[0002]贝派度酸是一种小分子三磷酸腺苷‑柠檬酸裂解酶抑制剂，相对于现有的他汀类药物，其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于控制低密度脂蛋白胆固醇的升高，其结构式如下：
。
[0003]专利申请CN111825546A公开了贝派度酸的合成路线，如下所示：
。
[0004]该路线采用氰化合物或酯类化合物作为原料，在碱催化下，与2,5‑二溴戊烷反应得到式(Ⅱ)化合物；式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物经碱水解并酸化得到贝派度酸。该路线中式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物，因式(Ⅱ)化合物中含有‑COOR或‑CN，其会与格式试剂反应，因此反应收率低，产品纯化困难，而作为医药原料药，其质量标准高，杂质含量≤0.10%。
[0005]此外，专利WO2004067489，CN111170855A，CN111285760A公开的路线存在成本高，不易于产业化的问题。
[0006]鉴于上述问题的存在，有必要提供一种收率高，产品便于纯化，纯度高且成本低和易于产业化的贝派度酸原料药的合成方法。
发明内容
[0007]本发明的主要目的在于提供一种贝派度酸原料药的合成方法，以解决现有的贝派度酸的合成方法存在收率低、纯度低、成本高的问题。
[0008]为了实现上述目的，本发明提供了一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：
。
[0009]其中，R为C
1～C
12
的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁
基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
[0010]进一步地，非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。[0011]进一步地，非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
[0012]进一步地，碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
[0013]进一步地，有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5‑二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂。反应式如下所示：
。
[0014]进一步地，温度为室温
~70℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、、乙腈、苯和甲
苯组成的组中的一种或多种；惰性溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；催化剂为碘（I
2
）、碘化亚铜（CuI）。[0015]进一步地，醛（化合物3）经由以异丁酸酸烷基酯和1‑溴戊烯为起始原料，
在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7‑乙烯基‑2,2‑二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。反应式如下所示：
。
[0016]应用本发明的技术方案，相对于现有技术，具有产品纯度高，收率高，便于纯化，成本低和易于产业化等优点。利用有机锌试剂制备贝派度酸，可大幅减少反应副产物，提高产品收率和纯度。
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