(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410816336.5
(22)申请日 2014.12.25
C07C 223/06(2006.01)
C07C 221/00(2006.01)
(71)申请人江西荣兴药业有限公司
地址336000 江西省宜春市袁州区医药园
(72)发明人陈学荣 陈悠娴 吴兴起 陈艳艳
余睿 邹陈超 朱思红
(74)专利代理机构宜春赣西专利代理事务所
36121
代理人朱兵
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲
醛的制备方法，该方法以邻硝基苯甲醛作起始原
料，采用金属触媒“5%钯炭”、“骨架镍”催化加氢还
2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。其一是采用金属触媒
加氢还原，避免了使用硫酸亚铁或铁粉还原时产
生大量铁泥污染环境的现有工艺，二是溴化采用
危险性大、腐蚀性强、价格高、收率低、副反应大的
溴素直接溴化，降低了生产成本，适用于工业化大
生产，三是粗品纯度高采用溶剂甲醇，乙醇，丙酮，
氯仿，二氯乙烷一次结晶，得到纯度99.9%以上的
产品，满足盐酸氨溴索各种规格药品的生产使用
要求。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书8页
(10)申请公布号CN 104447366 A (43)申请公布日2015.03.25
C N 104447366
A
1.一种高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，以邻硝基苯甲醛为原料，在气液反应装置中进行，其特征是工艺步骤如下：
1）、还原：将原料邻硝基苯甲醛和溶剂1在催化剂金属触媒及氮、氢气体存在下，搅拌，控温控压反应，氮气置换，减压、浓缩后，得中间体I邻氨基苯甲醛；
2）、溴化：向步骤1）所得的中间体I中加入氢溴酸溶液，并加入双氧水，进行溴化反应，控制反应温度5-35℃，反应结束后，加水，用碳酸盐溶液调节pH至6.0-8.5，过滤，干燥得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品Ⅱ；
3）、精制：向2）步所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品Ⅱ中，加入溶剂2溶解，脱，搅拌、加热、压滤，过滤冷冻，析出晶体得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛精品。
2.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是所述催化剂金属触媒为3-6Wt%的钯炭或骨架镍；控制邻硝基苯甲醛和催化剂金属触媒的质量比为1：0.01-0.05。
3.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是1）步还原所述溶剂1为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任意一种；控制邻硝苯甲醛与溶剂1的质量比为1:8-40。
4.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是1）还原，控温控压反应是控制反应时氢气压力为0.2-1.0MPa，反应温度为40-90℃；控制搅拌反应时间为60-120分钟。
5.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是于步骤（2）中向中间体I中加入氢溴酸溶液后，于0-10℃条件下滴加浓度为10-25 Wt%双氧水。
6.依据权利要求1或5所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是步骤（2）中向中间体I中
加入浓度为10-20 Wt%的氢溴酸溶液。
7.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是所述1）步还原时的氢化设备为高效气液反应器，包括可调搅拌系统，高效气体分布系统，触媒过滤系统及电子加热系统和冷却系统。
8.依据权利要求1所述的高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，其特征是步骤（3）步精制时，加入所述溶剂2为甲醇，乙醇，丙酮，氯仿，二氯乙烷任意一种，控制2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品与溶剂2的质量比为1:2-15。
高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法
[0001] 技术领域：
本发明属于医药中间体的合成领域，涉及一种高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法。
[0002] 背景技术：
2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(2-Amino-3,5-dibromobenzaldehyde)，分子式：C
7H
5
Br
2
NO，
分子量：278.9，化学结构式为：
2-氨基-3,5-二溴苯甲醛是一种应用广泛的医药中间体，在药物合成中有广泛的用途，它主要作为合成现已成为世界许多国家批准使用的一种良好的祛痰新药盐酸氨溴索的重要中间体。其市场需求量大。国内文献报道的盐酸氨溴索的合成途径很多，其中收率稳定且较高，并且已实现工业化大生产的路线是以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为起始原料，先与反式-对氨基环己醇进行缩合氨化反应生成亚胺，再经氢化还原、酸化成盐得到盐酸氨溴索。作为盐酸氨溴索合成的主要中间体，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛其市场用量大、前景广阔。
[0003] 现有技术中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备存在副产物铁渣难以处理、环境污染严重，步骤复杂等弊端，在溴化反应使用溴素危险性大、收率低、难以实现绿环保安全工业化生产等缺点。
[0004] 冯丹琪等人发表的《2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成研究》一文中，公开了一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成路线，以邻硝基苯甲醛为原料，经以下几步反应制得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，具体过程为：
该方法第一步还原反应中使用铁粉还原，且铁粉用量大，会产生大量的铁泥渣，
对环境污染严重，在工业化大生产中，铁泥渣处理成本高、且不易处理；另外该方法总收率为84.3%，精制所得产品含量98.3%达不到药用级标准。
[0005] 张卫东发表的《一种3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的合成方法》一文中公开了一种3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的合成方法，其中2-氨基苯甲酸甲酯与三溴化-N-甲基-N-正丁基咪唑溴化反应，溴化产物经萃取、干燥、浓缩后，将其溶于无水乙醇后，加入硼氢化钠还原，然后加水搅拌过滤，滤液浓缩后经乙酸乙酯精制得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醛成品，反应路线为：
该方法工艺复杂，但反应原料2-氨基苯甲酸甲酯及三溴化-N-甲基-N-正丁基咪唑均价格昂贵，尤其后者不易储藏运输，生产成本高，该方法总收率为65%左右。难以实际应用于工业化大生产。
[0006] 王军平发表的《氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成》一文中以甲酯与溴
反应生成的2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯，其与水合肼生成的酰肼能被K
3Fe(CN)
6
氧化，生
成2-氨基-3.5-二溴苯甲醛，反应路线为：
I II
II III IV
IV V VI
该工艺也很复杂，还用到极毒原料铁污染水质，生产成本高，收率低、污染大，总收率为67%左右。制备得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醛产品含量98.3% ，达不到药用标准，所以难以实际应用于工业化大生产。
[0007] 发明内容：
本发明提供一种高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，克服了上述不足，提供一种工艺简单、绿环保，更有利于工业化生产，能耗小，反应条件温和，触媒和溶剂可以循环
利用，得到纯度99.9%以上的高纯度的产品，满足了工业化生产的需求。
[0008] 本发明一种高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，以邻硝基苯甲醛为原料，在气液反应装置中进行，其工艺步骤如下：
1）、还原：将原料邻硝基苯甲醛和溶剂1在催化剂金属触媒及氮、氢气体存在下，搅拌，控温控压反应，氮气置换，减压、浓缩后，得中间体I邻氨基苯甲醛；
2）、溴化：向步骤1）所得的中间体I中加入氢溴酸溶液，并加入双氧水，进行溴化反应，控制反应温度5-35℃，反应结束后，加水，用碳酸盐溶液调节pH至6.0-8.5，过滤，干燥得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品Ⅱ；
3）、精制：向2）步所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品Ⅱ中，加入溶剂2溶解，脱，搅拌、加热、压滤，过滤冷冻，析出晶体得2-氨基-3,5-二溴苯甲醛精品。
[0009] 本发明所述催化剂金属触媒为3-6Wt%的钯炭或骨架镍；控制邻硝基苯甲醛和催化剂金属触媒的质量比为1：0.01-0.05。
[0010] 本发明1）步还原所述溶剂1为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任意一种；控制邻硝苯甲醛与溶剂1的质量比为1:8-40。
[0011] 本发明1）还原，优选控温控压反应是控制反应时氢气压力为0.2-1.0MPa，反应温度为40-90℃；控制搅拌反应时间为60-120分钟。
[0012] 本发明于步骤（2）中向中间体I中加入氢溴酸溶液后，于0-10℃条件下滴加浓度为10-25 Wt%双氧水。
[0013] 本发明优选是步骤（2）中向中间体I中加入浓度为10-20 Wt%的氢溴酸溶液。[0014] 本发明所述1）步还原时的氢化设备为高效气液反应器，包括可调搅拌系统，高效气体分布系统，触媒过滤系统及电子加热系统和冷却系统。
[0015] 本发明步骤（3）步精制时，优选加入所述溶剂2为甲醇，乙醇，丙酮，氯仿，二氯乙烷任意一种，
控制2-氨基-3,5-二溴苯甲醛粗品与溶剂2的质量比为1:2-15。
[0016] 本发明所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛制备方法的优势在于：
1）本发明所述方法避开了传统的采用铁粉或亚铁盐还原邻硝基苯甲醛会产生大量铁泥渣污染环境的方法，绿环保；
2）本发明在还原步骤采用骨架镍或5%钯炭做触媒，用氢气还原，反应温度低，时间短，压力0.3-0.5MPa，能耗小，反应条件温和，触媒和溶剂可以循环利用，符合绿安全工业化生产的需求；
3）本发明在溴化步骤采用双氧水和氢溴酸氧还反应产生溴素溴化使反应生成的氢溴酸也得到了利用，节约了成本。避开了使用危险性大、腐蚀性强、价格高、收率低、副反应大的溴素直接溴化的弊端.本发明得到的产品粗品纯度高，可达99%以上，简化了精制工序，为工业化大生产高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛奠定了良好的基础；
4）本发明在粗品精制采用溶剂一次结晶，即能得到高纯度的产品，纯度99.9%以上，避开了以往反复重结晶的弊端，节约了成本提高了收率；所得产品完全可以满足下游生产各种规格药品的使用要求。
[0017] 本发明的主要的反应方程式如下：
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