(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210218985.X
(22)申请日 2022.03.08
(71)申请人 吉林大学
地址 130012 吉林省长春市长春高新技术
产业开发区前进大街2699号
(72)发明人 潘嘉林 卢革宇 刘晓敏
(74)专利代理机构 长春吉大专利代理有限责任
公司 22201
专利代理师 刘世纯 王恩远
(51)Int.Cl.
A61K 41/00(2020.01)
A61K 49/00(2006.01)
A61K 49/08(2006.01)
A61K 49/18(2006.01)
A61K 49/12(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称基于2DTi 3C 2MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂、制备方法及其应用(57)摘要本发明公开了一种基于2D Ti 3C 2MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂的制备及其用于制备肿瘤的光热药物，属于医药技术领域。本发明所述的多功能光热诊疗剂其为担载核壳结构NaErF 4:0.5％Tm@NaLuF 4纳米粒子的Ti 3C 2纳米片，由表面改性的NaErF 4:0.5％Tm@NaLuF 4纳米粒子修饰在光敏剂Ti 3C 2纳米片表面得到。本发明的多功能光热诊疗剂具有较高的光热转换效率(η＝43.62％)，良好的光热稳定性及生物相容性，可以有效的完成对肿瘤的生长抑制与消融；同时可以引导高效的MR/NIR ‑IIb多模态成像，对过程进行指导与监控，使诊疗剂更好 的应用于临床医学。权利要求书2页 说明书7页 附图5页CN 114432444 A 2022.05.06
C N 114432444
A
1.一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将20mL、9M HCl与1g LiF混合，在35～45℃下缓慢搅拌10～20分钟，直到LiF完全溶
解；将1克Ti
3AlC
2
晶体缓慢加入HCl和LiF的混合物中，在40～50℃下搅拌24～26小时，之后
用去离子水和乙醇交替洗涤，直至离心得到上清液的pH＝5.8～6.0；然后在4000～5000rpm
下离心8～15分钟，收集得到的湿沉淀即层状Ti
3C
2；
(2)将步骤(1)得到的层状Ti
3C
2
溶解在35～45mL的无水乙醇中，180～220W水浴超声处
理80～100分钟，使层状Ti
3C
2
初步分层，用去离子水与无水乙醇反复洗涤多次，再将最终产
物溶解在去离子水中；将得到的Ti
3C
2
溶液在细胞粉碎机中超声处理后离心提纯，收集上清
液作为纳米片胶体分散液，冻干得到Ti
3C
2
纳米片固体粉末；
(3)在容器中加入6mL油酸和15mL十八烯，并将0.382克ErCl
3
与0.00191～0.0192克
TmCl
3
加入其中使其溶解；在氩气保护下，除氧20～40分钟，再逐步升温至150～170℃搅拌
20～40分钟至ErCl
3
完全溶解；待溶液完全澄清后，将体系冷却到室温，加入5mL含有0.1克
NaOH和0.148克NH
4
F的甲醇溶液，再逐步升温至60～80℃并保持20～30分钟以除去甲醇；最后在氩气保护下加热至280～320℃并保持60～120分钟，得到Tm3+摩尔掺杂浓度为0.5％的
NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子溶液；
(4)将步骤(3)得到的NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子溶液冷却至室温，先用丙酮离心洗涤1～
2次，再用乙醇离心洗涤2～3次；然后用8mL环己烷分散得到NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
(5)将1.99克Lu
3O
2
溶解于20mL去离子水和20mL CF
3
COOH的混合溶液，在85～95℃下回
流15～25小时，再在50～70℃下蒸发得到纯净的(CF
3COO)
3
Lu晶体；将0.272克CF
3
COONa与
1.064克(CF
3COO)
3
Lu溶解于6mL油酸、10mL十八烯和6mL油胺中，在150～170℃下搅拌20～40
分钟，以使混合物溶解；然后升温至280～300℃并持续0.5～2.0小时，溶液冷却至室温后用
乙醇进行离心，将离心产物溶解在8mL十八烯中，得到NaLuF
4
惰性壳的十八烯溶液；
(6)将2mL步骤(4)得到的NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液、6mL油酸和15毫升十八烯混合，逐步升温至85～95℃并保持10～20分钟以除去环己烷；然后再逐步升温至280～
320℃，并将2mL步骤(5)得到的NaLuF
4
惰性壳的十八烯溶液分两次加入其中，间隔40～50分钟，反应结束后将体系冷却至室温，用丙酮和乙醇离心，将所得产物溶解在4mL环己烷中，得
到核壳结构的NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子环己烷溶液；
(7)将4mL 0.1M HCl、2mL环己烷和2mL NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子环己烷溶液混
合后剧烈搅拌6～12小时，获得的溶液表现出明显的分层现象，将下层水相溶液与2mL丙酮溶液混合，在8000～12000rmp下离心10～15分钟，将得到的湿沉淀溶解在2mL去离子水中，
得到表面改性的NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子水溶液；
(8)将500μL表面改性的NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子水溶液、30mg聚丙烯酸(PAA)
和4.5mL去离子水混合，在水浴中超声处理15～30分钟，使反应体系充分复合，经过多次离心除去多余的聚丙烯酸(PAA)；然后将沉淀物溶于去离子水，得到聚丙烯酸(PAA)功能化的
NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子均匀溶液；最后再将400μg步骤(2)得到的Ti
3
C
2
纳米片固
体粉末缓慢加入到该均匀溶液中，并在低速下搅拌3～5小时，得到基于2D Ti
3C
2
MXene纳米
薄片的多功能光热诊疗剂。
2.一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂，其特征在于：是由权利要求
1所述的方法制备得到。
3.如权利要求2所述的一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂，其特征
在于：掺杂Tm3+的NaErF
4:0.5％Tm纳米发光核的直径为25～29nm，NaErF
4
:0.5％Tm@NaLuF
4
纳
米粒子的粒径为44～50nm；Ti
3C
2
纳米薄片的横向尺寸为200～300nm。
4.权利要求2或3所述的一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂用于制
备肿瘤的光热药物。
基于2DTi 3C 2MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂、制备方法及
其应用
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于二维(2D)Ti 3C 2 MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂、制备方法及用于制备肿瘤的光热药物。
背景技术
[0002]癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生存与健康最重要的疾病之一，同时世界范围内癌症的病发率与致死率也在快速增长，尽管近年来全世界对于癌症领域投入了大量的精力，但取得的成果仍不足以有效的遏制日益增长的癌症负担。传统的肿瘤方法主要分为手术，放疗与化疗三种。通过手术的方法虽然可以对肿瘤进行切除，但无法有效阻止癌细胞的扩散引起的癌症复发并且伴随着术后出血和感染等问题；化疗通过各种抗癌药物的注射完成抑制癌细胞分裂或杀死癌细胞的目的，但全身范围内的药物同样会对体内正常细胞产生伤害，不精确，同时大量抗癌药物的摄入会令体内肿瘤细胞产生抗体，降低后续的效果；放疗利用强射线对肿瘤进行消融同样会导致肿瘤细胞耐受性增强，并极易引起体内正常细胞以及皮肤表面的病变。传统肿瘤方法的种种弊端使开发更高效安全的新型手段显得尤为重要。近年来纳米技术在材料学及生物医学领域的快速发展为肿瘤领域带来了巨大的突破。光热及光动力等方法以其风险低、副作用小、精准度高等优点逐渐得到了研究者们的青睐。但是，过于单一化的模式以及传统光敏剂较低的光热转换效率限制了光热方法在临床医学上的应用。
[0003]作为光热的载体，光敏剂的选择显得尤为重要。Ti 3C 2作为MXene材料的一种，具有良好的亲水性与优良的光学性能，凭借其优异的电磁波吸收能力和局域表面等离子体共振效应，表现出了优异的光热转换性能。Ti 3C 2可以将近红外波段的光能有效的转化为热能，而材料自身较低的细胞毒性使其
在生物医学等领域可以得到更加广泛的应用。
[0004]临床医学中常用的影像手段包括磁共振成像(MRI)、X射线计算机断层扫描(CT)、光学成像(optical imaging)、光声成像(PA)以及超声成像(US) 等，不同成像技术因其原理不同而呈现出不同的特点。MR成像通过原子核在强磁场作用下产生的共振信号完成模型建立，具有多参数成像，分辨率高的优点，但MR成像的灵敏度偏低，经常需要通过增加对比剂保证成像的质量。CT成像利用人体不同组织对X射线吸收度的不同，通过测定不同部位X 射线的透过剂量建立三维成像模型，具有成像方式简单，分辨率较高的优点，但同时伴随着产生电离辐射对人体产生伤害的风险。目前，基于Ti 3C 2材料的多功能光热诊疗剂的协同成像手段主要集中在CT与MR成像上，这也导致成像灵敏度低，副作用较高等问题亟待解决。因此，引入更有效的成像手段与现有医学影像方法结合，完成更优异的多模态成像工作成为了当下研究的重点。
[0005]作为重要的医学成像手段，荧光成像具有成像速度快、灵敏度高等优点。但常用的荧光成像方法为近红外一区成像，其发射波长维持在750～900nm之间，这与生物体内的组织自荧光发射区相重合，导致其存在高背景干扰、高散射、穿透深度小、无法进行深层组织
成像等问题。相比之下，近红外二区 (1500nm～1700nm)成像具有更长的发射波长，由于光的散射与波长成指数下降，因而其可穿透更深的皮肤和血液等生物组织，获得更高的成像分辨率。因此，近红外二
区成像可以很好地弥补MR成像灵敏度低的优点，并进一步提高组织成像深度与空间分辨率，完善多模态成像效果，使复合光热诊疗剂更好的应用在临床癌症及诊断的过程中。
发明内容
[0006]本发明的目的在于提供一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂、
制备方法及用于制备肿瘤的光热药物，该诊疗剂具有较高的光热转换效率，并且可以作为磁共振(MR)/近红外二区(NIR‑IIb)成像探针，完成多模态成像引导的肿瘤光热。
[0007]本发明所述的一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂，其为担载
核壳结构NaErF
4:0.5％Tm@NaLuF
4
纳米粒子的Ti
3
C
2
纳米片；其中，纳米粒子的基质核心为掺
杂Tm3+的NaErF
4:0.5％Tm纳米发光核，核直径为25～29nm；基质核心外包覆NaLuF
4
惰性壳结
构，具有纳米晶微观形态；包覆后纳米粒子的粒径为44～50nm；Ti
3C
2
纳米薄片的横向尺寸大
小为200～300nm。
[0008]发明所述的一种基于2D Ti
3C
2
MXene纳米薄片的多功能光热诊疗剂的制备方法，
其步骤如下：
[0009](1)将20mL、9M HCl与1g LiF混合，在35～45℃下缓慢搅拌10～20分钟，直到LiF完
全溶解；将1克Ti
3AlC
2
晶体缓慢加入HCl和LiF的混合物中，在40～50℃下搅拌24～26小时，
之后用去离子水和乙醇交替洗涤，直至离心得到上清液的pH＝5.8～6.0；然后在4000～
5000rpm下离心8～15分钟，收集得到的湿沉淀即层状Ti
3C
2；
[0010](2)将步骤(1)得到的层状Ti
3C
2
溶解在35～45mL的无水乙醇中，180～220 W水浴超
声处理80～100分钟，使层状Ti
3C
2
初步分层，用去离子水与无水乙醇反复洗涤多次，再将最
终产物溶解在去离子水中；将得到的Ti
3C
2
溶液在细胞粉碎机(300W，30～40分钟)中超声处
理后离心提纯，收集上清液作为纳米片胶体分散液，冻干得到Ti
3C
2
纳米片固体粉末；
[0011](3)在容器中加入6mL油酸和15mL十八烯，并将0.382克ErCl
3
与 0.00191～0.0192
克TmCl
3
加入其中使其溶解；在氩气保护下，除氧20～40分钟，再逐步升温至150～170℃搅
拌20～40分钟至ErCl
3
完全溶解；待溶液完全澄清后，将体系冷却到室温，加入5mL含有0.1
克NaOH和0.148克NH
4
F的甲醇溶液，再逐步升温至60～80℃并保持20～30分钟以除去甲醇；最后在氩气保护下加热至 280～320℃并保持60～120分钟，得到Tm3+摩尔掺杂浓度为0.5％
的 NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子溶液；
[0012](4)将步骤(3)得到的NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子溶液冷却至室温，先用丙酮离心洗
涤1～2次，再用乙醇离心洗涤2～3次；然后用8mL环己烷分散得到 NaErF
4
:0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
[0013](5)将1.99克Lu
3O
2
溶解于20mL去离子水和20mL CF
3
COOH的混合溶液，在85～95℃
下回流15～25小时，再在50～70℃下蒸发得到纯净的(CF
3COO)
3
Lu晶体；将0.272克
CF
3COONa与1.064克(CF
3
COO)
3
Lu溶解于6mL油酸、 10mL十八烯和6mL油胺中，在150～170℃
下搅拌20～40分钟，以使混合物溶解；然后升温至280～300℃并持续0.5～2.0小时，溶液冷却至室温后用乙醇进行离心，将离心产物溶解在8mL十八烯中，得到NaLuF
4
惰性壳的十八烯
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