(10)申请公布号 (43)申请公布日 2015.02.11
C N 104341474
A (21)申请号 201410559834.6
(22)申请日 2014.10.20
C07H 17/08(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)B01J 19/00(2006.01)B01J 4/00(2006.01)
(71)申请人湖南科伦制药有限公司
地址414000 湖南省岳阳市岳阳县城关镇荣
新路（县生态工业园3号）
(72)发明人李全学 余泽勇 廖孝曙 逯佩荣
彭朝晖 寻中华 陈杨柳
何东征 刘思川 万阳浴 程志鹏
葛均友
(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人赵青朵 冯琼
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种
乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。
本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法包
括：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分
离，制备获得乳糖酸溶液；取红霉素、注射用水，
经混合，得红霉素混悬液；取所得乳糖酸溶液，
滴加到所得红霉素混悬液中，发生成盐反应，经
定容、脱碳，即得；其中，红霉素混悬液的浓度为
60mg/mL ～120mg/mL ；乳糖酸溶液的浓度为145g/
L ～225g/L ；乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/
min ～380mL/min 。本发明提供的制备方法显著提
高了乳糖酸红霉素的收率、降低了有关物质含量，
使乳糖酸红霉素溶液的质量更加稳定。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书19页 附图3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书19页 附图3页(10)申请公布号CN 104341474 A
1.一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分离，制备获得乳糖酸溶液；
步骤2：取红霉素、注射用水，经混合，得红霉素混悬液；
步骤3：取所述乳糖酸溶液，滴加到所述红霉素混悬液中，发生成盐反应，经定容、脱碳，即得；
其中，所述红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL；所述乳糖酸溶液的浓度为145g/L～225g/L；
所述乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述成盐反应的反应温度为0℃～8℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述成盐反应的反应时间以反应液的pH值达到pH6.9～7.2为止。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述乳糖酸与红霉素的物质的量
之比为1～1.02:1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述阳离子交换树脂柱为732强酸型阳离子交换树脂柱。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为1500mm～2500mm，直径为300mm～500mm，以质量体积百分比计，所述乳糖酸钠的浓度为20％～35％时，所述交换的交换流量为150mL/min～250mL/min。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，在所述交换之前，还包括活化所述阳离子交换树脂的步骤，具体为：
取盐酸浸泡所述阳离子交换树脂，之后清洗，至流出液的pH值为pH5～pH6。
8.一种乳糖酸红霉素成盐反应中的加样装置，其特征在于，其包括盛液罐(1)、导管(2)和滴加装置(3)；
所述盛液罐(1)与所述滴加装置(3)通过所述导管(2)连通，所述导管(2)与所述盛液罐(1)之间设有流量控制装置(4)；
所述滴加装置(3)为直管；所述滴加装置(3)上设有滴液孔(7)，所述滴液孔(7)为多个。
9.根据权利要求8所述的加样装置，其特征在于，所述滴液孔(7)上设有导流管(8)。
10.一种乳糖酸红霉素成盐反应装置，其特征在于，其包括加样装置和反应装置；
所述加样装置为如权利要求8或9所述的加样装置；所述反应装置包括反应罐(9)，所述反应罐(9)上设有加样孔；
所述滴加装置(3)置通过于所述反应罐(9)的内部；所述滴加装置(3)固定于所述加样孔。
一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及其成盐反应装置
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。
背景技术
[0002] 乳糖酸红霉素属于大环内脂类抗生素，为水溶性红霉素乳糖醛酸酯，对葡萄球菌属、链球菌、革兰阳性杆菌均具有抗菌活性；对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌活性；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用；奈瑟菌属、流感嗜
血杆菌、百日咳鲍特氏菌也可对乳糖酸红霉素呈现敏感。乳糖酸红霉素系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。研究发现，乳糖酸红霉素吸收后水解，释放出活性成分红霉素，红霉素可以透过细菌细胞膜，在接近供位(“P”位)处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移，使细菌蛋白质合成受抑制，从而起抗菌作用。
[0003] 乳糖酸红霉素抗菌谱广，为国家基本药物之一，其适应症广，临床作为青霉素过敏患者溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎，溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者，气性坏疽、、破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病等的替代用药；还可以用于军团菌病、肺炎支原体肺炎、肺炎衣原体肺炎、其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染、沙眼衣原体结膜炎、淋球菌感染、厌氧菌所致口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳。
[0004] 常规的乳糖酸红霉素溶液的制备方法包括以下步骤：通过离子交换获得乳糖酸，之后乳糖酸与红霉素发生成盐反应即得。现有的乳糖酸红霉素溶液制备方法制备获得的乳糖酸红霉素溶液成盐后产品的含量较低，部分原辅料成分被损耗掉，导致乳糖酸红霉素的收率较低、所得产品质量不稳定。所以，急需一种新的乳糖酸红霉素溶液的制备方法，以提高乳糖酸红霉素的收率，保证产品质量，提高乳糖酸红霉素溶液的用药安全。
发明内容
[0005] 有鉴于此，本发明的发明目的在于提供一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法显著提高了乳糖酸红霉素的收率，保证了乳糖酸红霉素溶液的质量，提高了乳糖酸红霉素溶液的用药安全。
[0006] 为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
[0007] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0008] 步骤1：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分离，制备获得乳糖酸溶液；[0009] 步骤2：取红霉素、注射用水，经混合，得红霉素混悬液；
[0010] 步骤3：取步骤1所得乳糖酸溶液，滴加到步骤2所得红霉素混悬液中，发生成盐反应，经定容、脱碳，即得；
[0011] 其中，红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL；乳糖酸溶液的浓度为145g/ L～225g/L；
[0012] 乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min。
[0013] 在乳糖酸红霉素的制备过程中，对乳糖酸的质量要求较高，在一定程度上，乳糖酸的纯度越高制备获得的乳糖酸红霉素越稳定。本发明以乳糖酸钠为原料，通过阳离子交换树脂柱制备获得了高纯度的
乳糖酸溶液，提高了乳糖酸的质量，有利于制备获得质量稳定的乳糖酸红霉素。本发明在制备乳糖酸红霉素的过程中还发现，红霉素对酸特别敏感，红霉素在pH6-8范围以外的水溶液中，24小时失效；pH＜5.5时，红霉素也十分不稳定；当pH ＝2时，4秒内其活性丧失10％；当pH＜1时，迅速失效。在制备过程中局部酸度过高会引起红霉素性质发生相应的变化，产生多种副产物，影响所得乳糖酸红霉素的收率和稳定性。本发明意外发现，在成盐反应过程中，红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL、乳糖酸溶液的浓度为145g/L～225g/L时，成盐反应条件较为温和，且当乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min时，能够有效解决成盐反应中局部酸度过高的问题，提高了乳糖酸红霉素的收率和稳定性。
[0014] 优选地，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应温度为0℃～8℃。[0015] 在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应温度为0℃～1.9℃。
[0016] 本发明还发现，红霉素对温度也比较敏感，当成盐反应的反应温度为0℃～8℃时，更有利于乳糖酸红霉素的制备，所得乳糖酸红霉素的收率高、质量稳定。
[0017] 在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应时间以反应液的pH值达到pH6.9～7.2为止。
[0018] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中乳糖酸与红霉素的物质的量
之比为1～1.02:1。
[0019] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的阳离子交换树脂柱为732强酸型阳离子交换树脂柱。
[0020] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为1500mm～2500mm，直径为300mm～500mm，以质量体积百分比计，所述乳糖酸钠的浓度为20％～35％时，所述交换的交换流量为150mL/min～250mL/ min。在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为2000mm，直径为350mm。
[0021] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中，在交换之前，还包括活化阳离子交换树脂的步骤，具体为：
[0022] 取盐酸浸泡阳离子交换树脂，之后清洗，至流出液的pH值为pH5～pH6。[0023] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中乳糖酸钠与阳离子交换树脂的质量之比为(0.227:1)～(0.307:1)。
[0024] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中所用盐酸的浓度为1.5mol/L～
3.5mol/L。在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中所用盐酸的浓度为2mol/L～3mol/L。
[0025] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，以质量体积百分比计
(g/mL计)，步骤1中的乳糖酸钠的浓度优选为25％～30％。
[0026] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的乳糖酸溶液的贮存温度为0℃～5℃。
[0027] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的交换、分离中，过柱过程中，离子交换树脂柱内溶液的高度在距离离子交换树脂柱内树脂顶部25厘米～30厘米，其目的是防止液面低于树脂后造成树脂层中进入空气，影响交换效果，以及在添加乳糖酸溶液时，增加树脂缓冲层防止搅动树脂，进而更有利于获得高纯度的乳糖酸。[0028] 本发明还提供了一种乳糖酸红霉素成盐反应中的加样装置，其包括盛液罐(1)、导管(2)和滴加装置(3)；
[0029] 盛液罐(1)与滴加装置(3)通过导管(2)连通，导管(2)与盛液罐(1)之间设有流量控制装置(4)；
[0030] 滴加装置(3)为直管；滴加装置(3)上设有滴液孔(7)，滴液孔(7)为多个。[0031] 在乳糖酸红霉素的制备过程中，由于红霉素对pH敏感，所以，需要尤其注意成盐反应时，局部酸度过高的问题。现有乳糖
酸红霉素的成盐装置中，一般采用向反应装置中单孔滴加乳糖酸。本发明通过设计一个设置有多个滴液孔的加样装置加样，实现了在乳糖酸红霉素成盐反应时，使乳糖酸溶液滴加在反应液中的多个位置，在相同的乳糖酸的加入量情况下，能够有效分散乳糖酸，降低乳糖酸的局部浓度，解决了乳糖酸局部酸过高的问题，进而提高了所得乳糖酸红霉素的稳定性。
[0032] 优选地，本发明提供的加样装置中，滴加装置(3)通过接头装置(5)与导管(2)连通。
[0033] 在本发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的导管(2)为软管。在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的滴加装置中的软管为硅胶软管。
[0034] 优选地，本发明提供的加样装置中的流量控制装置(4)为阀门。
[0035] 优选地，本发明提供的加样装置中的滴液孔(7)上设有导流管(8)。
[0036] 在本发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置的导流管(8)为直管。[0037] 在发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的部分滴液孔(7)上设有导流管(8)。
[0038] 优选地，本发明提供的加样装置还包括套在接头装置(5)的外侧的固定装置(6)，该接头装置(5)与固定装置(6)连接。
[0039] 优选地，本发明提供的加样装置上的滴液孔(7)沿直管的轴线方向等间距排列。[0040] 在本发明的一些实施方式中，本发明的加样装置中的滴液孔沿所述直管的轴线方向排列，且滴液孔的排列间距从远离接头装置的一端到接头装置方向逐渐减小。
[0041] 优选地，本发明提供的加样装置中，本发明中的滴液孔的形状为规则的。[0042] 在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的滴液孔的形状为不规则的。
[0043] 本发明还提供了一种乳糖酸红霉素成盐反应装置，其包括加样装置和反应装置；[0044] 该加样装置为本发明提供的加样装置；该反应装置包括反应罐(9)，反应罐上设有加样孔；
[0045] 滴加装置(3)置于反应罐(9)的内部；滴加装置(3)固定于加样孔。
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