1,4-萘醌类衍生物的医药用途
技术领域
本发明属于药学领域，特别是涉及一种1,4-萘醌类衍生物的医药用途。 背景技术
由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的病毒性肺炎(COVID-19)已成为国际关注的突发公共卫生事件。是继SARS冠状病毒(SARS-CoV)、MERS冠状病毒(MERS-CoV)之后发现的一种新型冠状病毒。该病毒一般通过呼吸道分泌物排出，可通过飞沫传播，也可通过接触传播等。目前暂时还没有有效防控冠状病毒的手段，市场上亦无高效、特异性阻断病毒传染的日常洗护用品。
在病毒感染宿主的过程中，冠状病毒中的3CL蛋白酶(又称为M pro)是一类半胱氨酸水解酶，能够在病毒中11个不同的位点裂解多蛋白，生成多个有活性的功能蛋白，最近的研究结果表明SARS-CoV-2与SARS-CoV的3CL蛋白酶只差12个氨基酸，同源性>96％，两者结构基本一致。因此，3CL蛋白酶可作为抗冠状病毒的关键靶标，可通过开发其抑制剂，阻断冠状病毒复制过程，降低传染的风险，对于冠状病毒感染的防治具有重要价值与意义。目前，还没有可强 效抑制3CL蛋白酶进而阻断冠状病毒的日常洗护产品。因此，有必要借助现代技术发现3CL蛋白酶的强效抑制剂，进而开发出能防治冠状病毒感染的日常洗护产品以满足大众需求，降低病毒感染的风险。
发明内容
本发明首先提供了下列式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物中的应用： 在一优选例中，所述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的原料药应用于所述抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物的制备中。
本发明的第二方面是提供了下列式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的外用消毒洗液制品中的应用，所述外用消毒洗液制品选自漱口液、洗眼液、洗鼻液、洗耳液、洗手液、消毒液、洗衣液、沐浴液、洗发液、洗洁精、清洁剂、消毒凝胶或湿巾：
本发明的第三方面是提供了下列式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物中的应用：
在一优选例中，所述式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的原料药应用于所述抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物的制备中。
本发明的第四方面是提供了下列式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的外用消毒洗液制品中的应用，所述外用消毒洗液制品选自漱口液、洗眼液、洗鼻液、洗耳液、洗手液、消毒液、洗衣液、沐浴液、洗发液、洗洁精、清洁剂、消毒凝胶或湿巾：
本发明的第五方面是提供了下列式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物中的应用：
在一优选例中，所述式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的原料药应用于所述抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物的制备中。
本发明还提供了下列式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的外用消毒洗液制品中的应用，所述外用消毒洗液制品选自漱口液、洗眼液、洗鼻液、洗耳液、洗手液、消毒液、洗衣液、沐浴液、洗发液、洗洁精、清洁剂、消毒凝胶或湿巾：
本发明包括上述化合物相应的所有药学上可以接受的盐。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠、钾、钙、镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。
本发明的化合物可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱谱法、高效液相谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3 rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的化合物可以有效抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶，故而本发明的化合物可用于制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶或SARS冠状病毒3CL蛋白酶的药物。
本发明的化合物可以制备成药物组合物，该组合物包括一种或几种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体，该组合物可用于新型冠状病毒或SARS冠状病
毒感染；
本发明的化合物可以制备成药物制剂，该药物制剂包括一种或几种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，该药物制剂可用于新型冠状病毒或SARS冠状病毒感染。
所述化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更佳的0.01-20wt％。
有效量(即：可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可以接受的载体(用于给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。
有效量的本发明的药物组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的药物组合物的有效量。优选的，本发明的药物组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.0l-100mg/kg体重/天之间。所述的“有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药。本领域的专业人
员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物一人)的“有效量”和具体方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。所述的“”指的是给予机体(含有肿瘤、具有肿瘤的症状、或者具有肿瘤的前兆)一种或几种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其新型冠状病毒或SARS冠状病毒感染的前兆。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物或其药物制剂可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、黑糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
这些活性化合物或其药学上可接受的盐也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或
悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
本发明还提供一种抑制冠状病毒3CL蛋白酶的多种外用洗液的制备工艺。以本发明的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，有效浓度范围为0.1-100μM。添加辅料加以配制，灭菌，包装加工制成日常外用消毒洗液制品。
所述日常外用消毒洗液制品可分为药物洗剂和外用消杀用品两类，其中，药物洗剂包括但不限于漱口液，洗眼液，洗鼻洗耳剂等；所述外用消杀用品包括但不限于洗手液，消毒液，洗衣液，沐浴液，洗发液，洗洁精，清洁剂和湿巾等。
较为优选地，所述日常外用消毒洗液制品接受安全合适的添加剂，主要有效成分为本发明的
化合物或其药学上可接受的盐的任意一种或多种的组合，其余部分为各种添加剂，如表面活性剂、保湿剂、螯合剂、pH调节剂、增稠剂、助溶剂、香料、起泡剂、荧光剂等。
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