(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利
(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 202010521078.3
(22)申请日 2020.06.10
(65)同一申请的已公布的文献号
申请公布号 CN 111686083 A
(43)申请公布日 2020.09.22
(73)专利权人 石药集团中奇制药技术（石家庄）
有限公司
地址 050035 河北省石家庄市高新技术产
业开发区黄河大道226号
(72)发明人 唐琳 闫会晓 班萌 张欧
杨欣欣 李少茹 蔡兴诗
(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)
A61K 9/28(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)(56)对比文件CN 104922086 A ,2015.09.23CN 104940152 A ,2015.09.30审查员 王茜
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种艾普拉唑肠溶片。
本发明的肠溶片剂中以颗粒乳糖和淀粉作为填充剂，不仅 可以满足含量均匀度的要求，而且解决了原研片
溶出、吸收和生物利用的差异，且不需要额外加
入崩解剂也能达到快速释放的目的，同时还降低
了辅料的价格，
控制了成本。权利要求书1页 说明书10页CN 111686083 B 2022.04.22
C N 111686083
B
1.一种艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述片剂包含片芯、隔离层和肠溶层，其中片芯含艾普拉唑、稳定剂、填充剂和润滑剂，填充剂由颗粒乳糖和淀粉组成，按重量百分比计：
艾普拉唑3‑5％
稳定剂1％‑5％
填充剂90％‑95％
润滑剂0.5‑3％
其中，颗粒乳糖：淀粉的重量比例为1:1～3:1。
2.如权利要求1所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述稳定剂选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠中一种或多种。
3.如权利要求1所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层含薄膜形成材料和遮光剂，所述薄膜形成材料选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种， 所述遮光剂选自二氧化钛、
氧化铁中的一种或多种。4.如权利要求1所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述肠溶层含肠溶包衣材料，所述肠溶包衣材料选自虫胶、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类包衣材料中的一种或多种。
5.如权利要求4所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述肠溶包衣材料选自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲乙纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧丙甲纤维素酞酸醋、羧丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、欧巴代的一种或多种。
6.如权利要求3‑5任一所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层和肠溶层包含增塑剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或多种。
7.如权利要求6所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层中，薄膜形成材料：增塑剂：遮光剂的重量比为10:1:0.14～10:2:0.3；所述肠溶层中，肠溶包衣材料：增塑剂的重量比为10:1～10:2。
8.如权利要求1所述艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层基于片芯增重5％‑6％，所述肠溶层基于片芯增重11‑12％。
权 利 要 求 书1/1页CN 111686083 B
一种艾普拉唑肠溶片
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种艾普拉唑肠溶片。
背景技术
[0002]艾普拉唑肠溶片，是由韩国一洋药品株式会社与丽珠医药集团股份有限公司在中国合作研发的新一代质子泵抑制剂，并于2007年12月，在中国批准上市，商品名为“壹丽安”。
[0003]艾普拉唑原料密度小且流动性差，采用常规的微晶纤维素等作为填充剂(如专利CN02100626.1
中艾普拉唑肠溶片实施例采用微晶纤维素，专利CN201510349650.1中艾普拉唑肠溶片实施例采用甘露醇)，原料难以均匀分散，且在压片过程中易发生分层，导致产品含量均匀度不符合规定。为了解决这些问题，丽珠医药集团开发上市的艾普拉唑肠溶片选用新型辅料纤维素乳糖作为填充剂，有效的改善混合均匀度问题，并且为了保证肠溶片剂可以快速溶出，同时在处方中加入了羧甲淀粉钠作为崩解剂。
[0004]我们研究发现，选用新型辅料纤维素乳糖作为填充剂，羧甲淀粉钠作为崩解剂得到的原研片剂，批内和批间溶出均一性较差。
[0005]众所周知，口服固体制剂药物在体内必须先溶解才能被机体吸收。溶出度试验检测药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出情况，与药物在体内的吸收情况密切相关。溶出均一性可以考察产品溶出速度和程度的变异情况，是评价药品批内和批间质量一致性的重要指标。控制溶出均一性有助于减小不同产品的溶出速度和程度的差异，从而减小制剂因素导致的药物吸收速度的变化。
[0006]另一方面，新型辅料纤维素乳糖(每片用量135.5mg)、崩解剂羧甲淀粉钠(每片用量3mg)均价格昂贵，纤维素乳糖价格为98元/kg，羧甲淀粉钠价格为90元/kg。以丽珠集团公布的壹丽安年产量2亿片计，填充剂预计年用量27.1吨，羧甲淀粉钠年用量预计0.6吨，成本价为270.98万元。
[0007]本发明的目的是提供一种艾普拉唑肠溶片，不仅改善片剂的溶出均一性，提高溶出速度，还能保证制剂的含量均匀度并且降低原辅料成本。
发明内容
[0008]通过大量研究，我们发现了以颗粒乳糖和淀粉作为组合填充剂代替纤维素乳糖，所得艾普拉唑肠溶片不仅满足含量均匀度的要求，而且同时解决了原研片剂溶出均一性较差的问题，片芯中不需要额外加入崩解剂也能达到快速释放的目的。并且颗粒乳糖价格均为40元/kg，淀粉价格为20元/kg，按丽珠集团的产量2亿片计，填充剂预计每年用量为27.7吨，成本价最高可节约166.2万元，可有效降低了生产艾普拉唑肠溶片的辅料成本。[0009]本发明提供了一种艾普拉唑肠溶片，其特征在于，所述片剂包含片芯、隔离层和肠溶层；其中片芯含艾普拉唑、稳定剂、填充剂和润滑剂，填充剂由颗粒乳糖和淀粉组成，按重
量百分比计：
[0010]艾普拉唑3‑5％
[0011]稳定剂1％‑5％
[0012]填充剂90％‑95％
[0013]润滑剂0.5‑3％。
[0014]在一些实施例中，按重量百分比计：
[0015]艾普拉唑3.33％
[0016]稳定剂3.33％
[0017]填充剂92.34％
[0018]润滑剂1％。
[0019]进一步的，颗粒乳糖：淀粉的重量比例为1∶1～3∶1。
[0020]进一步的，所述稳定剂选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠中一种或多种。
[0021]本发明所述隔离层和肠溶层可以使用现有技术公开的适合拉唑类药物的隔离层和肠溶层。在一些实施例中，所述隔离层含薄膜形成材料，所述薄膜形成材料选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟
丙甲纤维素。隔离层还可含遮光剂，所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁等中的一种或多种。所述肠溶层含肠溶包衣材料，所述肠溶包衣材料选自虫胶、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类包衣材料中的一种或多种。具体例子包括但不仅限于：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲乙纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧丙甲纤维素酞酸醋、羧丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯等。也可以使用市售预混的肠溶包衣材料，例如欧巴代。隔离层和肠溶层还可进一步包含增塑剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或多种。[0022]在一些实施例中，所述隔离层基于片芯增重5％‑6％。进一步的，所述肠溶层基于片芯增重11‑12％。所述隔离层中，薄膜形成材料：增塑剂：遮光剂的重量比为10∶1∶0.14～10∶2∶0.3；所述肠溶层中，肠溶包衣材料：增塑剂的重量比为10∶1～10∶2。
[0023]本发明的艾普拉唑肠溶片处方使用颗粒乳糖和淀粉作为填充剂，不仅能保证片剂含量均匀，而且大大改善了溶出均一性。本发明不需额外添加崩解剂即可快速溶出，提高了产品溶出速度。另一方面，本发明相比于原研产品使用的填充剂纤维素乳糖、崩解剂羧甲淀粉钠价格低廉，大大节约了辅料成本。
具体实施方式
[0024]下面通过部分实施例对本发明所提供的艾普拉唑处方进行详细说明，但本发明并不限于下述实
施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
[0025]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
[0026]含量均匀度检测方法：
[0027]1、溶液的配置
[0028]取本品1片，置25ml量瓶中，加流动相适量，冰水浴中超声并振摇约10分钟使艾普拉唑溶解，放至室温，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
[0029]2、谱条件
[0030]谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈‑磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g和氢氧化钠0.9g，加水溶解并稀释至1000ml)(40∶60)(用磷酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.3)为流动相；柱温为25℃；检测波长为237nm；进样盘温度为4℃，进样体积20μl。
[0031]溶出度检测方法：
[0032]氯化钠的盐酸溶液：取氯化钠2g，加盐酸7ml，加水至1000ml，pH为1.2。
[0033]磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钠6.8g，加氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0。
[0034]溶出条件：将艾普拉唑肠溶片放置于以氯化钠的盐酸溶液900ml为溶出介质的溶出杯中，转速为100rpm/min，经120分钟时，将氯化钠的盐酸溶液弃去，取出肠溶片，用水洗净表面盐酸溶液，立即放入含37℃的磷酸盐缓冲液900ml的溶出杯中，转速为100rpm/min，分别在5、10、15、20、30、45分钟时取样，得到溶出液。
[0035]供试品溶液：取上述溶出液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，立即加入0.05mol/L 氢氧化钠溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
[0036]对照品溶液：取艾普拉唑对照品约11mg，精密称定，置20ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲溶液(pH8.0)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，立即精密加入0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀。
[0037]测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照含量均匀度中液相谱法测定，计算每片的溶出量。
[0038]对比例1：
[0039]市售片剂(原研)信息：规格5mg，生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂。测定其含量均匀度和溶出曲线。
[0040]表1处方信息
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