(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202111645948.9
(22)申请日 2021.12.30
(71)申请人 南通联亚药业有限公司
地址 226009 江苏省南通市经济技术开发
区综合保税区广兴路1号
(72)发明人 黄晓敏 王雄飞 胡帅杰
(74)专利代理机构 北京天盾知识产权代理有限
公司 11421
专利代理师 丁敬博
(51)Int.Cl.
A61K 9/22(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 9/36(2006.01)
A61K 31/4422(2006.01)A61P 9/12(2006.01)A61P 9/10(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种硝苯地平控释片，
该控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，其中缓控释片芯
包括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑
剂，缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和
使用渗透泵技术的市售硝苯地平控释片的生物
等效，且生产工艺简单，产品质量可控，适于工业
化大生产。权利要求书1页 说明书8页 附图1页CN 114432254 A 2022.05.06
C N 114432254
A
1.一种硝苯地平控释片，其特征在于，所述控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，所述缓控释片芯包
括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑剂，所述缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于15％，12小时释放在35％‑70％，24小时释放大于80％。
2.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述高亲水性凝胶聚合物选自羟乙基纤维素、海藻酸钠或聚氧乙烯中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％‑30％。 4.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述低亲水性凝胶聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％‑30％。
6.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述肠溶包衣层包含肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂。
7.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL
的体外释放度相似因子f2大于50。
8.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL生物等效。
9.根据权利要求1‑8任一项所述硝苯地平控释片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将硝苯地平、缓控释骨架材料和填充剂用水作为制粒溶剂通过流化床制成缓控释颗粒；
(2)将所述含有硝苯地平的缓控释颗粒进行粉碎整粒，加入润滑剂混合得到终混物；
(3)将步骤(2)得到的终混物进行压片，得到硝苯地平缓控释片芯；
(4)将步骤(3)得到的硝苯地平缓控释片芯依次进行肠溶包衣和颜包衣，即得硝苯地平控释片。
10.权利要求1‑8任一项所述的硝苯地平控释片在制备高血压或心绞痛的药物中的应用。
权 利 要 求 书1/1页CN 114432254 A
一种硝苯地平控释片
技术领域
[0001]本发明属于药物领域，具体涉及一种硝苯地平控释片。
背景技术
[0002]硝苯地平属于钙离子拮抗剂类药物，钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋‑收缩耦联中的关键物质。钙拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺失足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌做功量和耗氧量。钙拮抗剂在临床上除抗心绞痛外，还有抗心率失常和抗高血压的作用，是一类缺血性心脏病的重要药物。
[0003]固体缓控释制剂因为用药方便、药物释放平稳、血药浓度波动小、副作用发生率低等特点越来越受到重视。其中渗透泵片以其独特的释药特征受到广泛的关注，成为控释制剂的代表。它能在一定时间范围内以零级特征释药，释药不易受体内环境，例如介质、pH值、胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性好，可以用于多种不同的药物。
[0004]目前市售的硝苯地平控释片(Procardia XL)采用渗透泵技术，可使药物以接近恒定的速度释放，从而维持平稳的血药浓度。但是由于渗透泵系统相对复杂，操作工艺复杂、对设备要求高，不利于大生产。另外，由于药物延长释放及药物外壳的不溶性，可能会引起胃肠道的刺激甚至堵塞，因此仍亟需一种与Procardia XL制剂生物等效但制备工艺相对简单的非渗透泵型硝苯地平控释片。
[0005]目前尚未见与市售渗透泵型控释片Procardia XL的生物等效，但制备工艺简单，产品质量可控的硝苯地平控释片相关文献报道。
发明内容
[0006]本发明的目的在于提供一种与市售渗透泵型控释片Procardia XL的生物等效，制备工艺简单，产品质量可控的硝苯地平控释片。
[0007]为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种硝苯地平控释片，所述控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，所述缓控释片芯包括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑剂，所述缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于15％，12小时释放在35％‑70％，24小时释放大于80％。[0008]优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的5％‑40％。更优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的8％‑35％。进一步优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的10％‑30％。
[0009]优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的10％‑50％。更优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的15％‑45％。进一步优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的20％‑40％。
[0010]优选的，所述高亲水性凝胶聚合物选自羟乙基纤维素、海藻酸钠或聚氧乙烯中的一种或多种。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物选自羟乙基纤维素或聚氧乙烯中的一种
或多种。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物为羟乙基纤维素。
[0011]优选的，所述羟乙基纤维素为羟乙基纤维素250HX，所述海藻酸钠为海藻酸钠HVCR，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯WSR301。
[0012]优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％‑30％。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的8％‑25％。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的10％‑20％。
[0013]优选的，所述低亲水性凝胶聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素中的一种或多种。更优选的，所述低亲水性凝胶聚合物选自羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述低亲水性凝胶聚合物为羟丙基甲基纤维素。
[0014]优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％‑30％。更优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的8％‑25％。进一步优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的10％‑20％。
[0015]优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:4‑4:1。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:3‑3:1。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:2‑2:1。
[0016]优选的，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或甘露醇中的一种或多种。更优选的，所述填充剂选自乳糖或微晶纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物。
[0017]优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的20％‑70％。更优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的25％‑65％。进一步优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的30％‑60％。[0018]优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉中的一种或多种。进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0019]优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.1％‑3％。更优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.3％‑2％。进一步优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.5％‑1％。[0020]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、29.5％乳糖、10％羟丙基甲基纤维素、10％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
[0021]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤
维素、19.5％乳糖、10％羟丙基甲基纤维素、20％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
[0022]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
[0023]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、9.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、20％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
[0024]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、
20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％海藻酸钠和0.5％硬脂酸镁。[0025]优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％聚氧乙烯和0.5％硬脂酸镁。[0026]优选的，所述肠溶包衣层包含肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂。
[0027]优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的2％‑10％。更优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的4％‑8％。进一步优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的6％。[0028]优选的，所述肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。更优选的，所述肠溶包衣材料为Eudragit L100。
[0029]优选的，所述肠溶包衣材料占缓控释片芯重量的2％‑5％。更优选的，所述肠溶包衣材料占缓控
释片芯重量的3％‑4％。进一步优选的，所述肠溶包衣材料占缓控释片芯重量的3.5％。
[0030]优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯中的一种或多种。更优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种。进一步优选的，所述增塑剂为枸橼酸三乙酯。
[0031]优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.3％‑1％。更优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.5％‑0.8％。进一步优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.7％。[0032]优选的，所述抗粘剂选自滑石粉、胶体二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种。更优选的，所述抗粘剂选自滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多种。进一步优选的，所述抗粘剂为滑石粉。
[0033]优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1％‑3％。更优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1.5％‑2％。进一步优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1.8％。[0034]优选的，所述肠溶包衣层包含以下占缓控释片芯重量百分比的组分：3.5％Eudragit L100、0.7％枸橼酸三乙酯和1.8％滑石粉。
[0035]优选的，所述控释片进一步包含颜包衣层。
[0036]优选的，所述颜包衣层为欧巴代。更优选的，所述颜包衣层为欧巴代85G。[0037]优选的，所述颜包衣层占缓控释片芯重量的2％‑10％。更优选的，所述颜包衣层占缓控释片芯重量的4％‑8
％。进一步优选的，所述颜包衣层占缓控释片芯重量的6％。[0038]优选的，所述颜包衣层为占缓控释片芯重量6％的欧巴代85G。
[0039]优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于12％，12小时释放在38％‑68％，24小时释放大于83％。
[0040]更优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于10％，12小时释放在40％‑65％，24小时释放大于85％。
[0041]进一步优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于8％，12小时释放在45％‑60％，24小时释放大于90％。
[0042]优选的，所述药物溶出度按照桨法测定。
[0043]更优选的，所述桨法在100rpm，900ml含有0.5％十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液条件下测定。
[0044]优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于50。更优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子
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