(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610952806.X
(22)申请日 2016.10.27
(71)申请人 江苏正大丰海制药有限公司
地址 224100 江苏省盐城市大丰区南翔西
路266号
(72)发明人 朱永强 唐云 袁晓远 刘双
(51)Int.Cl.
A61K 9/19(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 31/4439(2006.01)
A61P 31/10(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种注射用硫酸艾沙康唑鎓
冻干粉针剂及制备方法。该粉针剂含有效成
分艾沙康唑鎓硫酸盐，赋形剂和pH调节剂稀硫
酸。本发明制得的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干粉
针剂，复溶快速、完全、稳定性好，便于储存和运
输，丰富了艾沙康唑鎓硫酸盐在制剂领域的应
用。权利要求书1页 说明书6页CN 107982221 A 2018.05.04
C N 107982221
A
1.一种含有硫酸艾沙康唑鎓的冻干粉针剂，其特征在于含有有效成分硫酸艾沙康唑鎓、赋形剂和pH调节剂，其中所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇中的一种或多种，硫酸艾沙康唑鎓与赋形剂的质量比为1:2～5:1。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述pH调节剂选自硫酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于所述pH调节剂为硫酸。
4.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述赋形剂为甘露醇。
5.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于硫酸艾沙康唑鎓与赋形剂的质量比为4:1～5:1。
6.一种权利要求1所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1)用50～90％的注射用水溶解赋形剂，全部溶解后降温至0～15℃，保温； 2)向步骤1)所述溶液中加入硫酸艾沙康唑鎓，搅拌溶解，硫酸调节pH，加注射用水定容，使硫酸艾沙康唑鎓的浓度为60～190mg/ml，无菌过滤、分装；
3)半压加塞后，冷却到-40℃，保温1～6h，升温至-20℃～0℃升华干燥3～8h，再升温至20～40℃，解析干燥8h～20h，再降温至5-10℃，保温0.5～3h后压塞、出柜。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述硫酸调节后的pH值为1.0～3.0。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述硫酸调节后的pH值为1.2～
1.8。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述硫酸艾沙康唑鎓的浓度为100～150mg/ml。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤3)所述升华干燥温度为-15～0℃。
权 利 要 求 书1/1页CN 107982221 A
注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干粉针剂及制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种硫酸艾沙康唑鎓的抗真菌冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
[0002]硫酸艾沙康唑鎓的中文化学名称：
[0003]甘氨酸，N-甲基-[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟丁基]-4H-1,2,4-三唑内鎓-4-基]乙氧基]羰基]甲氨基]-3-吡啶基]甲酯，硫酸盐；
[0004]英文化学名称：
[0005]Glycine,N-methyl-,[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)-2-thiazolyl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl]-4H-1,2,4-triazolium-4-yl] ethoxy]carbonyl]methylamino]-3-pyridinyl]methylester,sulfate；
[0006]分子量:814.853；
[0007]CAS登记号:946075-13-4
[0008]分子式：C35H36F2N8O5S·SO4
[0009]结构式：
[0010]
[0011]硫酸艾沙康唑鎓(isavuconazonium sulfate)是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来(Astellas)公司共同研发的用于成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的新药，于2015年3月6日获美国FDA批准上市，商品名为Cresemba，此次批准的剂型为口服制剂和静脉注射剂。2015年10月15日，欧盟委员会授予硫酸艾沙康唑鎓上市许可，用于患侵袭性曲霉菌病的成年患者，及用于两性霉素B不适合的毛霉菌病的成年患者。[0012]硫酸艾沙康唑鎓属于三唑类抗真菌药物，是艾沙康唑的水溶性前药形式，静脉注射或口服给药后，可在酯酶的作用下迅速完全地转化为艾沙康唑(Isavuconazole)。艾沙康唑可抑制真菌细胞素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制，进而起到抗真菌作用。与其他抗真菌药物相比，他有以下几个优势：
[0013](1)药物水溶性好，静脉制剂中不含有环糊精，无辅料潜在的肾毒性风险。[0014](2)生物利用度高，具有系统性真菌病药物的优良药代动力学特点：清除率低、半衰期长、分布体积大；药物相互作用较少。
[0015](3)体外抗菌试验表明艾沙康唑对念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌等酵母菌的活性优于或不劣于其他大部分抗真菌药。
[0016]剂型专利CN101784259公开了一种口服药物组合物，其与水相，特别是胃肠液接触时自乳化，包含Isavuconazole及增溶剂、HLB值小于20的载体；同时保护了其用于全身性真菌病(播散性曲霉病或念珠菌病)的用途。该液体制剂给药方式为口服，在难以吞咽的重症患者上的应用受到限制，另外，自微乳化体系的组合物复杂，配制过程繁琐，市场上的药品有极少数被成功配制为自微乳化体系，而且该组合物含有表面活性剂，存在潜在的肾毒性风险。
[0017]所以如何丰富艾沙康唑的应用形式，获得一种适合注射用、含量高、稳定性好、便于运输和储存的硫酸艾沙康唑鎓制剂形式，成为一个丞待解决的技术问题。
发明内容：
[0018]鉴于上述问题，本发明提供了一种注射用硫酸艾沙康唑鎓的冻干粉针剂及其制备方法。
[0019]本发明提供的一种含有硫酸艾沙康唑鎓的冻干粉针剂，其特征在于含有有效量的硫酸艾沙康唑鎓，赋形剂和pH调节剂。
[0020]所述硫酸艾沙康唑鎓与赋形剂的质量比为1:2～5:1，优选4:1～5:1。
[0021]所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇等一种或多种混合物，优选甘露醇。[0022]所述pH调节剂选自硫酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠中的一种或多种，优选硫酸。[0023]所述的硫酸艾沙康唑鎓的冻干粉针剂制备方法如下：
[0024]1)用50～90％的注射用水溶解赋形剂，全部溶解后降温至0～15℃，保温；[0025]2)向步骤1)所述溶液中加入硫酸艾沙康唑鎓，搅拌溶解，硫酸调节pH，加注射用水定容，使硫酸艾沙康唑鎓的浓度为60～190mg/ml，无菌过滤、分装；
[0026]3)半压加塞后，冷却到-40℃，保温1～6h，升温至-20℃～0℃升华干燥3～8h，再升温至20～40℃，解析干燥8h～20h，再降温至5-10℃，保温0.5～3h后压塞、出柜。
[0027]上述制备方法步骤2)中硫酸调节后的pH值为1.0～3.0。
[0028]进一步的，所述制备方法中硫酸调节后的pH值为1.2～1.8。
[0029]上述制备方法步骤3)中升华干燥温度为-15～0℃。
[0030]上述制备方法步骤3)中硫酸艾沙康唑鎓的浓度为100～150mg/ml。
[0031]进一步的，所述制备方法中硫酸艾沙康唑鎓注射剂的分装体积为2～6ml。[0032]进一步的，所述制备方法中硫酸艾沙康唑鎓注射剂的分装体积为3～4ml。[0033]按照以上配比和方法制备的硫酸艾沙康唑鎓冻干粉针剂，可通过静脉输液给药，250ml稀释剂配伍后静脉输注时间不少于1小时。切勿当作一次性静脉推注给药。施药范围为静脉给药每天每千克体重1mg至每天每千克体重30mg，优选静脉给药每天每千克体重5mg 至每天每千克体重30mg，每次精确用量根据患者年龄、性别和症状情况及医生诊断的真菌感染程度的不同而不同。
[0034]本发明获得的硫酸艾沙康唑鎓冻干粉针剂，所得产品外观丰满、细腻、质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性；而冻干粉针剂本身又具有性能稳定，运输和储存方便等特性；在临床上，以静脉输注的形式使用，既提高了药物的疗效，又扩大了剂型的范
围，满足了的需要。本发明为注射用硫酸艾沙康唑翁提供了一种合适的制备方法和工艺，填补了相关空白；解决了重症患者的给药问题。
具体实施方式：
[0035]以下通过具体实施方式对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
[0036]实施例1～7注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干粉针制备，每个实施例各10瓶。
[0037]处方：
[0038]表1.实施例1～7处方
[0039]
[0040]制备方法：制备方法：取50％-90％的注射用水溶解赋形剂(甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇中的一种或几种)，全部溶解后降低温度至0-15℃，加入硫酸艾沙康唑鎓，搅拌溶解为澄清溶液后，硫酸调pH至1.0-3.0，加注射用水定容，然后无菌过滤、分装。半压加塞后，冷却到-40℃，保温3h后，升温至-20℃～0℃升华干燥5h，再升温至20～40℃，解析干燥8～20h，再降温至5-10℃，保温0.5～3h后压塞、出柜，冻干结束。
[0041]表2.实施例1～7考察结果
[0042]
[0043]实施例8～10注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干粉针制备，每个实施例各10瓶
[0044]处方：
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