(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010714387.2
(22)申请日 2020.07.22
(71)申请人 杭州煌森生物科技有限公司
地址 310000 浙江省杭州市余杭区仓前街
道文一西路1378号D楼203室
(72)发明人 姚红 罗瑾 吴晓峰 李珲 王佳
谭艳红 万兴隆
(74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公
司 33200
代理人 忻明年
(51)Int.Cl.
C07C 217/32(2006.01)
C07C 213/10(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及盐酸艾司洛尔一种新晶型及其
制备方法，其粉末X ‑射线衍射图谱在2θ＝5.787
±0.2°、11.495±0.2°、12.903±0.2°、13.499±
0.2°、15.219±0.2°、16.012±0.2°、17.219±
0.2°、18.238±0.2°、18.924±0.2°、20.535±
0.2°、22.159±0.2°、23.014±0.2°、23.745±
0.2°、24.316±0.2°、26.311±0.2°、27.675±
0.2°、28.887±0.2°、29.93±0.2°、30.973±
0.2°处有特征峰。本发明所制备的盐酸艾司洛尔
晶型性质稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制
备方法安全简便、
可操作性强。权利要求书1页 说明书4页 附图2页CN 111848420 A 2020.10.30
C N 111848420
A
1.一种盐酸艾司洛尔A晶型，其特征在于：其粉末X -射线衍射图谱在2θ＝5.787±0.2°、11.495±0.2°、1
2.903±0.2°、1
3.499±0.2°、15.219±0.2°、16.012±0.2°、17.219±0.2°、18.238±0.2°、18.924±0.2°、20.535±0.2°、22.159±0.2°、23.014±0.2°、23.745±0.2°、2
4.316±0.2°、26.311±0.2°、27.675±0.2°、28.887±0.2°、29.931±0.2°、30.973±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求书1所述的盐酸艾司洛尔A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸艾司洛尔溶于溶剂A中；
(2)加入溶剂B，在20±5℃下搅拌1-2小时；
(3)降温至5±5℃下打浆3-4小时；
(4)过滤分离，固体用溶剂B洗涤，真空干燥得到产物，即A晶型的盐酸艾司洛尔。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的1-2倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，溶剂B选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯中
的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的4-8倍。
权 利 要 求 书1/1页CN 111848420 A
一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法。
背景技术
[0002]多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
[0003]晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用热重分析(TG)、吸湿性分析(DVS)等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。[0004]盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride，CAS：81161-17-3)是一种临床上广泛用于心血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。其化学名：4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式:C16H26C l NO4，分子量331.83。目前国内只有其注射液制剂在使用，由于注射液在高温灭菌时可使有效成分不稳定，使疗效下降，且注射液制剂在运输及贮存中也存有不便。
[0005]王勤娜等《艾司洛尔的合成研究》用对羟基苯甲醛为起始原料，最后经重结晶，得白晶体5.5g，收率78.2％，熔晶体点83～85℃。但未对该晶型进行描述，而这可能会影响最终产品的药效。
发明内容
[0006]本发明针对现有技术中存在的上述问题，在对盐酸艾司洛尔(4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐)的晶型进行大量的系统实验研究中发现，将盐酸艾司洛尔合成某种结晶形式可使其更稳定，而现有技术中没有关于盐酸艾司洛尔的研究报道。为此本发明提供一种温度和湿度稳定性好，溶解性好的盐酸艾司洛尔的新晶型，即A晶型。[0007]本发明的盐酸艾司洛尔A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在
如下位置具有特征峰：2θ＝5.787±0.2°、11.495±0.2°、12.903±0.2°、13.499±0.2°、15.219±0.2°、16.012±0.2°、17.219±0.2°、18.238±0.2°、18.924±0.2°、20.535±0.2°、22.159±0.2°、23.014±0.2°、23.745±0.2°、24.316±0.2°、26.311±0.2°、27.675±0.2°、28.887±0.2°、29.93±0.2°、30.973±0.2°处有特征峰，如图1所示(其中“±0.2°”为允许的测量误差范围)。
[0008]本发明所述的盐酸艾司洛尔A晶型的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下测定完成的。“环境温度”一般是0-40℃；“环境湿度”一般是30％-80％的相对湿度。[0009]经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度93.32℃，分解温度之前未有失重，见图2。
[0010]该盐酸艾司洛尔A的吸湿性很小，在高湿度下较为稳定，且在0-95％的湿度条件下，X-射线粉末衍射保持不变。
[0011]该盐酸艾司洛尔A的红外图谱在2933cm-、1727.04cm-、1512cm-、1173cm-、1160cm-、846c
m-、837cm-等处具有特征峰，见图3。
[0012]本发明的另一个目的在于提供了上述A晶型的盐酸艾司洛尔的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将盐酸艾司洛尔溶于溶剂A中。
[0014](2)加入溶剂B，在20±5℃下搅拌1-2小时。
[0015](3)降温至5±5℃下打浆3-4小时。
[0016](4)过滤分离，固体用溶剂B洗涤，真空干燥得到产物，即A晶型的盐酸艾司洛尔。[0017]本发明所述的方法，以常规的盐酸艾司洛尔为原料，经过两步溶剂结晶，得到具有A晶型的盐酸艾司洛尔，两步结晶采用的溶剂不参与化学反应，所得到的产物仍旧为盐酸艾司洛尔。
[0018]所述方法步骤(1)中的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的1-2。
[0019]所述方法步骤(2)中的溶剂B选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种；用量相对于盐酸艾司洛尔质量的4-8。
[0020]所述方法步骤(4)中，真空干燥温度为35-45℃，干燥时间4-6小时。
[0021]本发明的有益效果在于：本发明所制备的盐酸艾司洛尔晶型性质稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强。
附图说明
[0022]图1为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的X-射线粉末衍射图谱。
[0023]图2为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的DSC图谱。
[0024]图3为本发明提供的盐酸艾司洛尔A晶型的红外图谱。
[0025]具体实验方式
[0026]下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0027]实施例1：
[0028]100ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔10g，加入10ml甲醇，搅拌溶解，待固体全部溶解后，保温15-25℃加入50ml乙酸乙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃
搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h，得到类白粉末8.5g，收率85％。
[0029]在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.787°、11.495°、12.903°、13.499°、15.219°、16.012°、17.219°、18.238°、18.924°、20.535°、22.159°、23.014°、23.745°、24.316°、26.311°、27.675°、28.887°、29.93°、30.973°处有特征峰，如图1所示。
[0030]经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度约为93.32℃，分解温度之前未有失重。
[0031]参照Cryst.Growth Des.2014,14,4562-4573中的方法配制含有0.5％(w/v)吐温的pH为2.0的甘氨酸-盐酸缓冲液，含有0.5％(w/v)吐温的pH为4.6的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，含有0.5％(w/v)吐温的pH为6.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液。
[0032]取上述制备的盐酸艾司洛尔A晶型3mg，分成三份，分别加入到1mL配制好的0.5％(w/v)吐温的pH为2.0的甘氨酸-盐酸缓冲液，1mL含有0.5％(w/v)吐温的pH为4.6的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、1mL含有0.5％(w/v)吐温的pH为6.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，在室温下搅拌24h。
[0033]搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。
[0034]实施例2：
[0035]250ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔15g，加入15ml甲醇，搅拌溶解，待固体全部溶清后，保温15-25℃加入75ml醋酸异丙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h，得到类白粉末13.05g，收率87％。
[0036]在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.791°、11.505°、12.993°、13.511°、15.234°、16.117°、17.385°、18.369°、19.018°、20.662°、22.287°、23.198°、23.902°、24.501°、26.502°、27.799°、28.968°、30.911°、32.545°处有特征峰。
[0037]经热重分析，该盐酸艾司洛尔A晶型的热失重分析的分解温度93.32℃，分解温度之前未有失重。
[0038]溶解度测试方法同实施例1，搅拌24h后，离心过滤取上清液，用高效液相谱监测每种pH下的浓度，依次为0.8mol/L，0.83mol/L，0.85mol/L。
[0039]实施例3：
[0040]250ml反应瓶中，加入盐酸艾司洛尔15g，加入30ml异丙醇，搅拌溶解，待固体全部溶清后，保
温25℃加入60ml乙酸乙酯，保温15-25℃搅拌析晶1-2小时，然后降温至0-10℃搅拌3-4h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥4-6h，得到类白粉末13.5g，收率90％。
[0041]在环境温度和湿度下，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在如下位置具有特征峰：2θ＝5.622°、11.301°、12.756°、13.321°、15.088°、15.988°、17.087°、18.099°、18.796°、20.388°、22.004°、22.886°、23.596°、24.156°、26.159°、27.495°、28.706°、29.759°、30.795°处有特征峰。
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