(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010839519.4
(22)申请日 2020.08.19
(71)申请人 四川大学华西医院
地址 610000 四川省成都市武侯区国学巷
37号
申请人 成都华西精准医学产业技术研究院
有限公司
(72)发明人 李为民 罗雨蕉 陈海 何杨
吴琼 夏贞强 黄日东
(74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务
所(普通合伙) 51222
代理人 李高峡 张娟
(51)Int.Cl.
A61K 31/708(2006.01)
A61P 11/06(2006.01)
A61P 11/08(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 31/18(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 19/08(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 1/02(2006.01)A61P 25/02(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 31/12(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 1/04(2006.01)A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物技术领域，具体涉及鸟嘌呤
MAPK、NF ‑κB、STAT3抑制剂中的新用途。本发明
针对现有技术中迫切需要开发更安全，更有效的
哮喘药物的问题。本发明发现在体外THP ‑1
源性巨噬细胞炎症模型中，鸟嘌呤核苷通过抑制
MAPK和NF ‑κB的激活抑制促炎因子IL ‑6的生成。
在哮喘小鼠模型中，鸟嘌呤核苷降低了小鼠血浆
OVA ‑IgE，降低IL ‑4、IL ‑6和IL ‑13的产生，减轻气
道高反应性，减轻肺组织细胞浸润、气道炎症和
胶原沉积。此外，鸟嘌呤核苷组小鼠肺组织
p ‑p38 MAPK ,p ‑p65 NF ‑κB ,p ‑IκBα、p ‑STAT3
蛋白表达水平明显低于哮喘模型组。因而，本发
明提供了鸟嘌呤核苷在制备p38 MAPK抑制剂、
p65 NF ‑κB抑制剂、STAT3抑制剂或哮喘药
物中的用途。权利要求书2页 说明书10页 附图7页CN 111840309 A 2020.10.30
C N 111840309
A
1.鸟嘌呤核苷或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备哮喘的药物中的用途。
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述哮喘为吸入性哮喘、感染型哮喘、混合型哮喘、职业性哮喘、慢性哮喘性支气管炎、运动性哮喘或慢性哮喘。
3.按照权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物是减轻气道炎症、减轻气道纤维化和/或减轻气道高反应性的药物。
4.一种哮喘的药物，其特征在于：它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
5.按照权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物的制品形式为药丸、药水、吸入剂或喷雾剂。
6.鸟嘌呤核苷或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备p38 MAPK抑制剂、p65 NF-κB抑制剂或STAT3抑制剂中的用途。
7.按照权利要求6所述的用途，其特征在于：
所述p38 MAPK抑制剂用于恶性肿瘤、炎症或神经系统疾病，优选的，所述p38 MAPK 抑制剂用于口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌、泌尿生殖系统癌、胃肠癌、中枢神经系统或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌癌或造血系统癌、胶质瘤、肉瘤、肿瘤、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑膜瘤、脑癌、口咽癌、肾癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、Li-Fraumeni肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、成骨肉瘤、I型多发性神经内分泌和II型肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食道癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、关节炎、炎症性肠疾、哮喘、牛皮癣、心肌损伤、中风、阿尔兹海默症、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性呼吸窘迫综合症、冠心病、急性冠脉综合征、重度抑郁症、牙痛、动脉粥样硬化或神经性疼痛中的一种或多种；
所述p65 NF-κB抑制剂用于恶性肿瘤、炎症或神经系统疾病，优选的，所述p65 NF-κB抑制剂用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、霍奇金病、甲状腺癌、黑素瘤、动脉硬化症、骨吸收、心肌肥厚
、心脏衰竭、缺血/再灌注、多发性硬化症、肌营养不良、慢性阻塞性肺疾病、全身炎症反应综合症、神经病理学疾病、炎症性肠病疾病、关节炎、哮喘、狼疮、肿瘤发生、病毒感染、糖尿病、阿尔茨海默氏病、艾滋病或抑郁症中的一种或多种；
所述STAT3抑制剂用于恶性肿瘤、皮肤疾病、炎症或自身免疫性疾病，优选的，所述STAT3抑制剂用于乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肝癌、白血病、银屑病、扁平苔鲜、皮肤肿瘤、基底细胞上皮瘤、湿疹样癌、炎症性肺病、哮喘、慢性肾炎、胃炎、胰腺炎、梗阻性肾病、糖尿病肾小球病、视网膜炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能元进、青少年糖尿病、多发性硬化症、自发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化中的一种或多种。
8.一种p38 MAPK抑制剂，其特征在于：它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
9.一种p65 NF-κB抑制剂，其特征在于：它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可
接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
10.一种STAT3抑制剂，其特征在于：它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
鸟嘌呤核苷的新用途
技术领域
[0001]本发明属于药物技术领域，具体涉及鸟嘌呤核苷在制备MAPK、NF-κB、STAT3抑制剂或哮喘药物中的新用途。
背景技术
[0002]哮喘是最常见的慢性非传染性疾病之一，成人哮喘患病率为4.3％。哮喘患病率逐年上升，据估计，从1990年到2015年，哮喘的患病人数上升至3.582亿，增长了12.6％；2015年有40万人死于哮喘。尽管吸入糖皮质激素(ICS)是大多数患者的一线用药，但儿童和成人对ICS的依从性极差，并且有一小部分患者对糖皮质激素耐药。因为患者认为，短效β2激动剂(SABA)比ICS更熟悉和更易接受、更便宜、更安全。因此，中国只有5.6％的哮喘患者接受了常规的ICS。然而，根据《全球哮喘防治倡议》(GINA)的规定，仅使用SABA会增加哮喘恶化和死亡的风险。因此，迫切需要开发更安全，更有效的哮喘药物。[0003]鸟嘌呤核苷(鸟苷)是一种内源性核苷，是合成DNA和RNA的原料之一。在医药工业上，其主要的用途是作为合成三氮唑核苷、无环鸟苷的中间体。在食品工业上，其作为呈味核苷酸鸟苷酸二钠的主要原料，与肌苷酸二钠混合简称I+G，添加到味精中即为第二代、第三代味精，具有十分广阔的市场。
[0004]鸟嘌呤核苷对哮喘的作用及其分子机制目前还未见报道。
发明内容
[0005]本发明的目的是针对现有技术中迫切需要开发更安全，更有效的哮喘药物的问题，提供鸟嘌呤核苷用于制备哮喘的药物的用途。
[0006]本发明提供鸟嘌呤核苷或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备哮喘的药物中的用途。
[0007]优选的，哮喘为吸入性哮喘、感染型哮喘、混合型哮喘、职业性哮喘、慢性哮喘性支气管炎、运动性哮喘或慢性哮喘。
[0008]优选的，药物是减轻气道炎症、减轻气道纤维化和/或减轻气道高反应性的药物。[0009]优选的，药物的制品形式为药丸、药水、吸入剂或喷雾剂。
[0010]本发明还提供一种哮喘的药物，它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
[0011]优选的，药物的制品形式为药丸、药水、吸入剂或喷雾剂。
[0012]本发明还提供鸟嘌呤核苷或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备p38 MAPK抑制剂、p65 NF-κB抑制剂或STAT3抑制剂中的用途。[0013]优选的，
[0014]p38 MAPK抑制剂用于恶性肿瘤、炎症或神经系统疾病，优选的，所述p38 MAPK 抑制剂用于口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌、泌尿生殖系统癌、胃肠癌、中枢神经系统或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌癌或造血系统癌、胶质瘤、肉瘤、肿瘤、淋
巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑膜瘤、脑癌、口咽癌、肾癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、Li-Fraumeni肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、成骨肉瘤、I型多发性神经内分泌和II型肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食道癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、关节炎、炎症性肠疾、哮喘、牛皮癣、心肌损伤、中风、阿尔兹海默症、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性呼吸窘迫综合症、冠心病、急性冠脉综合征、重度抑郁症、牙痛、动脉粥样硬化或神经性疼痛中的一种或多种的组合；
[0015]p65 NF-κB抑制剂用于恶性肿瘤、炎症或神经系统疾病，优选的，所述p65 NF-κB抑制剂用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、霍奇金病、甲状腺癌、黑素瘤、动脉硬化症、骨吸收、心肌肥
厚、心脏衰竭、缺血/再灌注、多发性硬化症、肌营养不良、慢性阻塞性肺疾病、全身炎症反应综合症、神经病理学疾病、炎症性肠病疾病、关节炎、哮喘、狼疮、肿瘤发生、病毒感染、糖尿病、阿尔茨海默氏病、艾滋病或抑郁症中的一种或多种的组合；[0016]STAT3抑制剂用于恶性肿瘤、皮肤疾病、炎症或自身免疫性疾病，优选的，所述STAT3抑制剂用于乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肝癌、白血病、银屑病、扁平苔鲜、皮肤肿瘤、基底细胞上皮瘤、湿疹样癌、炎症性肺病、哮喘、慢性肾炎、胃炎、胰腺炎、梗阻性肾病、糖尿病肾小球病、视网膜炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能元进、青少年糖尿病、多发性硬化症、自发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化中的一种或多种的组合。
[0017]本发明还提供一种p38 MAPK抑制剂，它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
[0018]本发明还提供一种p65 NF-κB抑制剂，它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
[0019]本发明还提供一种STAT3抑制剂，它是以鸟嘌呤核苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
[0020]“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上za与受体相兼容。[0021]“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
[0022]本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0023]通过相关实验研究的结果发现：在体外THP-1源性巨噬细胞炎症模型中，鸟嘌呤核苷通过抑制MAPK和NF-κB的激活抑制促炎因子IL-6的生成。在哮喘小鼠模型中，鸟嘌呤核苷降低了小鼠血浆OVA-IgE，降低IL-4、IL-6和IL-13的产生，减轻气道高反应性，减轻肺组织
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