[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101152182A [43]公开日2008年4月2日
[21]申请号200710157504.4[22]申请日2007.10.17
[21]申请号200710157504.4
[71]申请人沈阳药科大学
地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号
[72]发明人毛世瑞 梅丹 [74]专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限公司代理人李宇彤[51]Int.CI.A61K 31/4965 (2006.01)A61K 9/12 (2006.01)A61K 9/127 (2006.01)
A61K 9/16 (2006.01)
A61K 9/72 (2006.01)A61P 9/10 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明属于医药技术领域，公开了川芎嗪的鼻
粘膜给药制剂及其制备方法，该制剂包括川芎嗪、
∶0.1－100∶0.1－10。所述的川芎嗪包括通过各
种方法制备的川芎嗪及其盐类。将处方量川芎嗪在
搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促
进剂和其他附加剂的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂，
如滴鼻溶液剂、喷雾剂、气雾剂、微球制剂、脂质
体等。该制剂利用鼻腔的特殊生理结构，通过鼻粘
中的分布，可用于偏头痛、脑缺血、脑栓塞，
还可用于心绞痛、冠心病、心急梗塞等急症的，
具有吸收好、吸收迅速、疗效高、稳定性好、副作
用小的优点。
200710157504.4权 利 要 求 书第1/1页 1.川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：由川芎嗪、药用辅料和吸收促进剂组成，其重量组成百分比为：1∶0.1-100∶0.1-10。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所述的川芎嗪包括通过各种方法制备的川芎嗪及其盐类。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所述的药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂，潜溶剂、助溶剂，增溶剂的用量在1-40％之间，抑菌剂的用量在0.01-2％之间。
4.根据权利要求3所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：潜溶剂为聚乙二醇类、丙二醇、丙三醇、乙醇；助溶剂为环糊精类、烟酰胺类及其他小分子物质；增溶剂为吐温类表面活性剂。
5.根据权利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所述的鼻粘膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、微球制剂、纳米复合物、脂质体。
6.根据权利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所述的“吸收促进剂”包括环糊精及其衍生物类、冰片类、聚乙二醇类、吐温类、壳聚糖类，也可以两种或两种以上的吸收促进剂的混合使用。
7.根据权利要求6所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所述的环糊精及其衍生物类包括β-环糊精，HP-β环糊精，二甲基β3环糊精以及其他环糊精衍生物。
8.根据权利要求6所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂，其特征在于：所指的壳聚糖类包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖、不同分子量的三甲基化壳聚糖、不同巯基取代度的壳聚糖、不同聚乙二醇取代度的壳聚糖及其他壳聚糖衍生物。
9.一种如权利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂的制备方法，其特征在于：将处方量的川芎嗪在搅拌条件下加入到事先溶解的含有吸收促进剂和其他附加剂的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂。
200710157504.4说 明 书第1/4页
川芎嗪的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及川芎嗪的鼻粘膜给药制剂及其制备方法，该鼻粘膜制剂可用于偏头痛，还可用于脑缺血、脑栓塞、心绞痛、冠心病、心急梗塞等急症的，具有吸收好、吸收迅速、疗效高、稳定性好、副作用小的优点。
背景技术
患有中枢神经系统(central nervous sysem.CNS)疾病的患者人数众多，包括周期性偏头痛，脑肿瘤，
中枢神经系统感染等。但由于脑组织的天然生理屏障一血脑屏障(blood-brain barrier.BBB)的存在，使95％以上强有力的药物无法通过血脑屏障而失去疗效。在目前神经药学研究中存在一个矛盾现象：全球中枢神经系统药物发展的99％以上的力量用于寻新的药物，只有不足1％的力量用于研究药物传递系统。因此，如何开拓新的药物传递系统和新的给药途径，从而突破血脑屏障，将药物定向分布于中枢神经系统一脑靶向制剂的研究是研究的突破点。由于鼻粘膜在解剖生理上与脑部存在独特的天然联系，因此在最近十几年中，已成为此研究领域的热点。鼻腔给药后药物分子可以通过嗅部粘膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液(cerebral spinal fluid，CSF)或脑部，因而可绕过BBB进入CNS，发挥作用。使药物通过鼻腔给药靶向于中枢神经系统，不仅吸收迅速，避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度，减少毒副作用，而且可显著提高药物在脑组织中的分布，提高药物的效率。
偏头痛的是从鼻腔释药系统受益的一个很好的例证。偏头痛的在全世界的市场价值大约为17亿英镑(约合26.8亿美元)。据估计全球有37％的患者不接受处方药的，因为传统的处方药导致40％的患者出现内脏副作用。葛兰素一威康公司所研制开发的鼻腔给药产品舒马曲坦在偏头痛的市场上占有55％的份额，它的舒马曲坦鼻腔制剂于1996年12月在欧盟获准，1997年4月在美国以Imitrex的商品名上市。
川芎嗪系从伞形科蒿本属植物川芎根基中提取分离的生物碱单体，主要药理作用为扩展血管、改善微
循环和抗血小板凝集等，临床应用广泛，用于偏头痛，脑缺血、脑栓塞等中枢神经系统疾病，其在心绞痛、冠心病、心肌梗塞等急症中也具有非常重要的作用。但川芎嗪口服生物利用度很低，影响其疗效的发挥。应用川芎通过鼻腔给药偏头痛在中医中早有记载，起效快，疗效确切。因此，研究川芎嗪的鼻腔给药制剂用于偏头痛、脑缺血、脑栓塞不仅可增加药物在脑组织的分布，提高效率，而且可避免肝脏首过作用，利用鼻粘膜给药起效快，无首过作用的特点心绞痛、冠心病、心肌梗塞等急症，对于发展我国具有自主知识产权的给药系统意义重大。
发明内容
本发明的目的是使川芎嗪通过鼻粘膜给药发挥临床疗效，提供一种川
芎嗪的鼻粘膜给药制剂，它们具有吸收快、吸收好，生物利用度高、副作用小的特点。同时提供制备方法。
本发明选择鼻粘膜作为给药途径，主要是由于鼻粘膜在解剖生理上与脑部存在独特的天然联系，可使药物通过鼻腔给药避开血脑屏障靶向于中枢神经系统，显著提高药物在脑组织中的分布和药物的效率。鼻粘膜很薄，血流丰富，药物吸收迅速，而且可直接吸收入血而避免胃肠道和肝脏首过效应，通过加入不同种类的安全有效的吸收促进剂来增加川芎嗪透过鼻粘膜的吸收量，通过制成不同的制剂形式来提供临床用药的便利性。从而提高药物的生物利用度，可用于偏头痛、脑缺血、脑梗塞，
特别适用于心绞痛、冠心病、心肌梗塞等急症的。
本发明选择聚乙二醇类、丙二醇类等作为潜溶剂增加川芎嗪在生理条件下的溶解度；选择烟酰氨类作为助溶剂增加川芎嗪在生理条件下的溶解度；利用环糊精类的包合作用增加川芎嗪在生理条件下的溶解度；选择吐温类、冰片类以增加川芎嗪在脑组织的分布量；选择环糊精及其衍生物、壳聚糖及其衍生物类及吐温、冰片等不同种类的吸收促进剂以增加川芎嗪通过鼻粘膜吸收进入全身血液循环的量；选择两种或两种以上的吸收促进剂合用以促进川芎嗪透过鼻粘膜的吸收。川芎嗪的鼻粘膜给药制剂由川芎嗪、药用辅料和吸收促进剂组成，其重量组成百分比为：1∶0.1-100∶0.1-10。所述的川芎嗪包括通过各种方法制备的川芎嗪及其盐类。
所述的药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂，潜溶剂、助溶剂，增溶剂的用量在1-40％之间，抑菌剂的用量在0.01-2％之间。 潜溶剂为聚乙二醇类、丙二醇、丙三醇、乙醇；助溶剂为环糊精类、烟酰胺类及其他小分子物质；增溶剂为吐温类表面活性剂。
所述的鼻粘膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、微球制剂、纳米复合物、脂质体。
所述的“吸收促进剂”包括环糊精及其衍生物类、冰片类、聚乙二醇类、吐温类、壳聚糖类，也可以两种或两种以上的吸收促进剂的混合使用。 所述的环糊精及其衍生物类包括β-环糊精，HP-β环糊精，二甲基β环糊精以及其他环糊精衍生物。
其特征在于：所指的壳聚糖类包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖、不同分子量的三甲基化壳聚糖、不同巯基取代度的壳聚糖、不同聚乙二醇取代度的壳聚糖及其他壳聚糖衍生物。
本发明中川芎嗪鼻粘膜给药制剂的制备方法如下：将处方量的川芎嗪在搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促进剂和其他附加剂的溶液中，制成溶液滴鼻剂。浓度同常用滴鼻剂相近。亦可将溶液灌装于特定的容器中喷雾给药，或通过压制法灌入一定量的抛射剂以气雾形式给药。还可以根据需要制成川芎嗪的微球制剂和脂质体制剂，以溶液或喷雾、气雾形式鼻粘膜给药。
本发明中所指的川芎嗪鼻粘膜微球制剂可以是壳聚糖微球，也可以是
壳聚糖的衍生物微球、淀粉微球、明胶微球等。
本发明中所指的川芎嗪鼻粘膜微球制剂可以采用喷雾干燥法制备，也可以采用溶剂挥发法制备。
本发明解决了川芎嗪的口服吸收不好，胃肠道和肝脏首过作用大，脑组织中药物浓度低的问题，利用鼻粘膜的独特生理结构将药物带入脑组织而避开血脑屏障；利用鼻粘膜毛细血管丰富，粘膜薄的特点使药物吸收迅速，起效快。本发明的川芎嗪的鼻粘膜给药制剂可根据需要制成各种剂型，以溶液或气雾或粉末方式给药，可进一步提高疗效，增加用药的便利性，减少了药物的副作用。
具体实施方式
实施例1：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取壳聚糖制成1％的溶液，加入7％的烟酰胺作为助溶剂。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/烟酰胺混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。 实施例2：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取HP-β环糊精制成30％的溶液，称取处方量的川芎嗪在搅拌条件下加入到上述HP-β环糊精溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH 值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实施例3：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取HP-β环糊精制成30％的溶液，加入1％壳聚糖搅拌使溶解。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/HP-β环糊精混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实施例4：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取HP-β环糊精制成30％的溶液，加入1％壳聚糖、1％吐温，搅拌使溶解。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/HP-β环糊精/吐温混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实施例5：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取冰片适量制成1％的乙醇溶液，加入7％的烟酰胺作为助溶剂。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述冰片/烟酰胺混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml
的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。 实施例6：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取冰片适量制成1％的乙醇溶液，称取HP-β环糊精适量制成30％的溶液。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述冰片/HP-β环糊精混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐剂苯扎溴胺，搅拌，调节溶液pH值为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实施例7：川芎嗪滴鼻溶液剂的制备：称取冰片适量制成1％的乙醇溶液，称取壳聚糖制成1％的溶液，加入7％的烟酰胺作为助溶剂。称取处方量的川芎嗪，在搅拌条件下加入到上述冰片/壳聚糖/烟酰胺混合溶液中，
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