(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910100436.0
(22)申请日 2019.01.31
(71)申请人 浙江圣兆药物科技股份有限公司
地址 310051 浙江省杭州市滨江区西兴街
道江陵路88号9幢南座11楼
(72)发明人 于崆峒 蒋朝军
(74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公
司 33200
代理人 邱启旺
(51)Int.Cl.
A61K 38/09(2006.01)
A61K 9/52(2006.01)
A61K 47/34(2017.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 15/00(2006.01)
A61P 5/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种醋酸亮丙瑞林微球制剂
及其制备方法，包封过程中不涉及导致水溶性多
肽微球包封率低及产率低的大体积连续相，形成
用转盘高速旋转产生的离心力以及液滴在不同
层次转盘表面分散撞击力将初乳液滴破碎，形成
目标粒径微球。该方法包封水溶性醋酸亮丙瑞林
包封率高达95％以上，收率高达97％，产品质量
稳定，可实现连续化及规模化生产。该方法获得
微球平均粒径在50μm以下，注射时疼痛效应低，
满足临床需求。权利要求书1页 说明书8页 附图3页CN 109806385 A 2019.05.28
C N 109806385
A
1.一种醋酸亮丙瑞林微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
(1)将醋酸亮丙瑞林溶解于水中得到醋酸亮丙瑞林水溶液；PLGA溶解于二氯甲烷中得到PLGA二氯甲烷溶液；
(2)将步骤(1)所述PLGA二氯甲烷溶液加入到醋酸亮丙瑞林水溶液后，进行乳化处理，之后快速降温，得到初乳液；
(3)将步骤(2)所述初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在两次或多次撞击分散后，微球液滴飞出碟形转盘，在下降运动过程中固化形成微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～3.0。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸亮丙瑞林与水比例为1：1～1：2(wt/wt)，PLGA与二氯甲烷比例为10：10～10：30(wt/wt)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的PLGA中丙交酯乙交酯摩尔比为75：25。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述初乳液的黏度范围为300～1000cp。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的杯状容器转速为30～150m/s，外侧碟形转盘转速为50～250m/s。
11.一种由权利要求1～10任一项所述方法制备得到的醋酸亮丙瑞林微球制剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 109806385 A
一种醋酸亮丙瑞林微球制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋酸亮丙瑞林微球制剂及其制备方法。
背景技术
[0002]促性腺激素释放激素(GnRH)，又称促黄体素释放激素(LHRH)，由下丘脑分泌，能够调节垂体黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的合成和分泌。LH和FSH作用于性腺，参与生殖细胞成熟，在调节生殖功能中发挥着重要作用。GnRH不仅是下丘脑-垂体-性腺轴关键信号分子，也作用于下丘脑外组织器官受体，如生殖系统的子宫、胎盘、卵巢、输卵管和睾丸同样表达GnRH受体。GnRH在不同组织器官、不同生理状态下发挥不同作用，对性腺、肾上腺皮质和脑组织均有调节作用，同时参与一些肿瘤的发生及发展过程。通过抑制垂体-性腺系统，GnRH实现对激素依赖性肿瘤细胞的抗增殖作用。近年来，FDA已批准将GnRH类似物用于男性前列腺癌，女性生殖系统肿瘤，子宫内膜异位症，中枢性性早熟等疾病的临床。[0003]GnRH在体内生物半衰期很短，结构中Gly6-Leu7和Pro9-Gly10之间肽键容易被酶分解而失活。为了寻高效且作用持久的GnRH类似物，瑞林类药物是以GnRH结构为基础的一大类人工合成多肽类药物。其家族成员包括亮丙瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、丙氨瑞林等。多肽类药物由于亲水性较强，且容易被胃肠肽酶降解，只能通过注射途径给药以提高生物利用度，来保证有效的药物浓度。因此，开发瑞林类药物长效制剂是必要的，第一个上市的瑞林类微球为曲普瑞林微球(商品名Decapepty)，用于前列腺癌，可缓释1个月。随后美国Abbvie，日本武田，德国Hoechst，瑞士Roche等相继将瑞林类药物开发成微球缓释制剂。
[0004]醋酸亮丙瑞林是人工合成的九肽，为天然GnRH的高活性衍生物，从1989年被批准上市以来，已被广泛应用于性早熟，子宫内膜异位症，子宫肌瘤，绝经前乳腺癌和前列腺癌，至今已有近30年应用。使用瑞林类药物通常需要在长时间内给患者连续或反复用药，日本学者最先将醋酸亮丙瑞林包埋入高分子聚合物制成微球，使醋酸亮丙瑞林缓慢释放，从而达到延长周期目的，并且经体内临床实验证明了其安全有效。由日本武田及美国Abbvie联合开发的醋酸亮丙瑞林微球缓释制剂(商品名Lupron Deport)，于1989年被美国FDA批准上市，也是该产品的全球首次批准的上市申请。日本武田进口中国的醋酸亮丙瑞林微球(商品名Enantone)于2003年首次进口注册，并登陆中国市场开始销售。上海丽珠制药有限公司和北京博恩特药业有限公司在2006年提交仿制申请，于2009年获得生产批件并开始在国内市场销售。
[0005]目前国内已上市三家(丽珠、博恩特、武田)亮丙瑞林微球均采用复乳法制备工艺，醋酸亮丙瑞林在水中溶解度较高，在包封过程中极易从内水相扩散至外水相导致微球包封率下降，在制备过程中只能通过过量投药来满足载药量的需求，或者在内水相中添加明胶，通过降温方式使内水相产生胶凝来抑制药物扩散从而提高包封率，但明胶存在致敏性问题。复乳法制备微球容易产生多孔结构，增大的表面积，造成药物突释，武田采取干燥后期升温至微球玻璃化转变温度之上方式使微球表面孔隙闭合来降低突释效应。这些方法不仅
增加了工艺复杂程度，且延长了生产周期，造成产能下降。
[0006]总结目前已公开醋酸亮丙瑞林微球相关专利主要围绕在改进制备方法以达到成本控制，但仍存在以下问题：(1)复乳法由于技术本身限制，微球包封率无法从本质上提高。虽然采用一些极端特殊工艺可以增加药物包封率，例如提高油相浓度、内水相浓度，制备时控制在较低温度以期获得较高的初乳黏度，来抑制药物向外水相的渗漏，但过高的油相浓度、内水相浓度会造成过滤困难、转移损失多等重大缺陷。此外，复乳法虽操作简单，产业化困难，扩大制备规模后，就会出现产品质量不稳定等一系列问题，复乳法制备微球生产批量受限，部分聚合物与药物溶解在外水相中无法析出，微球收率通常不高，生成成本被提高。
(2)相分离法包封亲水物通常包封率较高，相分离法以非溶剂作为连续相，用来提取聚合物相中的有机溶剂，与水溶物基本不互溶，药物向连续相倾泻风险低。但相分离法存在溶剂残留问题及干燥问题，大量有机溶剂使用不仅增加生产成本，给环境也带来一定负担。这些问题都制约着我国醋酸亮丙瑞林微球产业规模化，需要一种全新的微球制备方法彻底改善水溶性多肽包封率及产率问题。
[0007]乳化法制备微球，即O/W过程，亲脂物溶解在聚合物溶液中，连续相为水溶液，通过一步乳化形成微球液滴，再挥发有机溶剂使微球固化；采用复乳法(W/O/W)包封亲水物时首先形成初级乳液，然后在含有表面活性剂的水溶液的乳化作用下，通过物理剪切，水的雕琢形成微球液滴，再通过液中干燥挥发去除有机溶剂使微球固化。液中干燥过程中，药物会受到各种作用力，例如界面张力，渗透压力，并随着有机溶剂去除向微球表面扩散，最终溶解在外水相中。在液相中形成微球液滴
在理论上便不能够实现百分之百的药物包封率，在气相中形成微球液滴便能够解决上述问题。
发明内容
[0008]针对上述不足，本发明提供一种收率高、包封率高、且适于产业化的醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法，开拓了一种制备水溶性多肽醋酸亮丙瑞林微球的新思路，摒弃了传统微球制备工艺中W/O/W(复乳法)或W/O/O(相分离法)模式，由液中干燥或溶剂萃取形式转变为气中干燥模式，省略了导致水溶性多肽微球包封率低及产率低的大体积连续相，绕过由于放大过程中溶剂速率发生改变引起的大量生产的困难，将微球生产模式从批次式生产转变为连续化生产。本发明采用多层转盘装置，利用高速旋转产生的离心力使初级乳液加速，具有一定初速度的乳液飞离转盘撞击更外侧转盘，乳液在撞击力的作用下破碎，并继续加速达到外侧转盘逃离速度，去撞击更外侧转盘，经过两次或多次作用后，形成微球液滴飞出转盘在下降运动过程中固化形成微球。多层转盘装置制备微球能够使乳液连续均匀破碎，实现连续化及规模化生产，节省了生产设备放大时的探索性投资。转盘法不涉及复乳法中的连续相，极大提高了微球的收率，高黏度的初乳液在气相中表面张力较大，十分容易保持球形，在微球形成过程中，形变、破碎均不会造成太大的药物损失。
[0009]本发明通过多层转盘装置，能够将具有不同乳液黏度的液滴迅速破碎至目标粒径，通过控制反应罐温度和反应罐上方气流模式，快速去除有机溶剂，与液中干燥方式相比，能够将有机溶剂降至极低的残留水平。
[0010]本发明所采用的技术方案如下：
[0011]一种醋酸亮丙瑞林微球制剂的制备方法，包括以下几个步骤：
[0012](1)将醋酸亮丙瑞林溶解于水中得到醋酸亮丙瑞林水溶液；PLGA溶解于二氯甲烷中得到PLGA二氯甲烷溶液；
[0013](2)将步骤(1)所述PLGA二氯甲烷溶液加入到醋酸亮丙瑞林水溶液后，进行乳化处理，之后快速降温，得到初乳液；
[0014](3)将步骤(2)所述初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在两次或多次撞击分散后，微球液滴飞出碟形转盘，在下降运动过程中固化形成微球。
[0015]作为优选，所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。
[0016]作为优选，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。
[0017]作为优选，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。
[0018]作为优选，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～3.0。[0019]作为优选，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。
[0020]作为优选，所述醋酸亮丙瑞林与水比例为1：1～1：2(wt/wt)，PLGA与二氯甲烷比例为10：10～10：30(wt/wt)。
[0021]作为优选，步骤(1)所述的PLGA中丙交酯乙交酯摩尔比为75：25。
[0022]作为优选，步骤(1)所述的PLGA与二氯甲烷的比例为10：15～10：18(wt/wt)。[0023]作为优选，步骤(1)所述的PLGA与二氯甲烷的比例为10：16.66(wt/wt)。[0024]作为优选，步骤(2)所述初乳液的黏度范围为300～1000cp。
[0025]作为优选，步骤(2)所述的初乳液黏度通过温度控制来调节，温度范围在10～20℃。
[0026]作为优选，步骤(3)所述的杯状容器转速为30～150m/s，外侧碟形转盘转速为50～250m/s。
[0027]需要说明的是，本领域技术人员可以通过任何已知的方法获得所需粘度的初乳液。
[0028]本发明的另一目的是提供一种由上述方法制备得到的醋酸亮丙瑞林微球制剂。[0029]本发明涉及的醋酸亮丙瑞林微球制剂的制备方法，以生产规模计算，一次醋酸亮丙瑞林投药量可达200g，若微球载药量介于9～11％，每只装量45mg(含3.75mg醋酸亮丙瑞林)，批生产量为5万支。
[0030]本发明的有益效果是：微球收率高达97％，包封率高达95％，解决了现有复乳法技术存在的缺陷。与相分离法相比，微球制备过程中，可降低有机溶剂使用量及残留量。
附图说明
[0031]图1为本发明实施例1转盘装置的结构示意图；
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