一种KRASG12D抑制剂及其在医药上的应用的制作方法

一种kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
技术领域
1.本发明涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备与kras g12d活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

2.ras蛋白由ras基因(rat sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于gtp酶(水解活性较弱)。ras蛋白存在于两种不同的状态：非活性的gdp结合状态和活性的gtp结合状态。激活态的ras蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。ras信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef，可导致gdp-gtp交换)或者gtp酶活化蛋白(gap，可导致ras蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型ras蛋白可致对gap的抵抗导致ras 蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(molecularcancer,2018,17:33)。
3.ras基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(nat.rev.drug discov.2014,13, 828-851)，例如ras基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及nsclc中分别占到了 97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。kars基因(kristen rat sarcoma viral oncogene)突变是ras 突变中影响最大的突变，占到所有ras突变的86％。kras基因被激活最常见的方式是点突变，95％的kras突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有kras g12c突变(39％)，kras g12v(18-21％)和kras g12d(17-18％)突变。
4.自发现癌症中的kras突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来， kras突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。kras长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：ras 对gtp/gdp具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(clin. cancer res.2015,21,1810
–
1818)。
5.kras g12d突变影响欧美国家约18万患者。kras g12d在胰腺癌患者中占36％，在结肠癌患者中占12％,在nsclc腺癌患者中占4％，在子宫内膜癌患者中占6％。目前，针对 kras g12d突变的抑制剂仍处于早期阶段，未有化合物进入临床研究，仅少数公司有该领域的相关专利公开，例如mirati therapeutics公司申请了一篇关于kras g12d的抑制剂专利 (wo2021041671)。因此，有必要开发能够抑制kras g12d蛋白的化合物，用于因krasg12d突变引起的相关疾病。

技术实现要素：

6.本发明的目的是提供能够抑制kras g12d蛋白的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备与kras g12d活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
7.本发明提供一种通式(i-a)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、
溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
[0008][0009]
在一些实施方案中，x1或x2各自独立地选自n或crb；
[0010]
在一些实施方案中，x1、x2选自n；
[0011]
在一些实施方案中，x1、x2选自crb；
[0012]
在一些实施方案中，x1选自n，x2选自crb；
[0013]
在一些实施方案中，x1选自crb，x2选自n；
[0014]
在一些实施方案中，环a选自3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至6个ra取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0015]
在一些实施方案中，l1、l2或l3各自独立地选自键、o、-ch
2-、-och
2-、-ch2o-、-c(＝o)-、 s或nr
x
；
[0016]
在一些实施方案中，r
x
选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、 c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0017]
在一些实施方案中，l3选自键；
[0018]
在一些实施方案中，选自
[0019]
在一些实施方案中，选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环、单环、并环、桥环或螺环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)ra取代，环a1中n-h不被取代；
[0020]
在一些实施方案中，选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、 3或4个)ra取代基所取代，环a1中n-h不被取代；
[0021]
在一些实施方案中，选自未被取代的或者取代的当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)ra取代基所取代，环a1中n-h 不被取代；
[0022]
在一些实施方案中，选自
[0023]
在一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、
ꢀ‑
n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个(例如0、 1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0024]
在一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、3 至6元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4 个选自o、s、n的杂原子；
[0025]
在一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、 br、i、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0026]
在一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、-o-环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、 3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代；
[0027]
在一些实施方案中，ra各自独立的选自h；
[0028]
在一些实施方案中，两个ra与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0029]
在一些实施方案中，两个ra与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、 nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或 4个)选自o、s、n的杂原子；
[0030]
在一些实施方案中，环b1选自3至8元碳环基、5至7元杂环基、5至6元杂芳基或苯基，所述碳环基、杂环基、杂芳基或苯基任选进一步被0至7个(例如0、1、2、3、4、5、6、7 个)rb取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0031]
在一些实施方案中，选自选自
[0032][0032]
其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0033]
在一些实施方案中，选自
其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0034]
在一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0035]
在一些实施方案中，选自其左边与 l2连接，上方与环a1连接；
[0036]
在一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环 a1连接；
[0037]
在一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环 a1连接；
[0038]
在一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、
ꢀ‑
n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4 至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个) 选自h、卤素、oh、氰
基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、4-7元杂环基或c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0039]
在一些实施方案中，两个rb与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0040]
在一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷硫基、 c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、3至6元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4 至6元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、 s、n的杂原子；
[0041]
在一些实施方案中，两个rb与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、 oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1 至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0042]
在一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、 oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0043]
在一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、-o-环丙基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、 cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代；
[0044]
在一些实施方案中，rb选自h、f、cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基；
[0045]
在一些实施方案中，l1选自-o-和-o-ch
2-；
[0046]
在一些实施方案中，r1选自卤素、oh、氰基、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、nh2、-(ch2)
q-c(＝o)c
1-6
烷基、-(ch2)
q-c(＝o)-3至12元杂环、
ꢀ‑
(ch2)
q-c(＝o)-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环或-(ch2)
q-c
3-10
碳环，所述的ch2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)r
1a
取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0047]
在一些实施方案中，-l
1-r1选自在一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、 c
2-6
烯
基、c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环、-o-c
3-10
碳环、-o-3至12元杂环、c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)-3至12元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、 2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、 c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0048]
在一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、
ꢀ‑
nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-8
碳环、-(ch2)
q-3至8元杂环、-o-c
3-8
碳环、-o-3至8元杂环、c
1-4
烷氧基、-n(c
1-4
烷基)c(＝o)-3 至8元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、 cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0049]
在一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、 nh2、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、 oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0050]
在一些实施方案中，在一些实施方案中，r
1a
选自f；
[0051]
在一些实施方案中，在一些实施方案中，-l
1-r1选自
[0052]
在一些实施方案中，l2选自键、o或-c(＝o)-；
[0053]
在一些实施方案中，l2选自键或-c(＝o)-；
[0054]
在一些实施方案中，l2选自键；
[0055]
在一些实施方案中，r2选自c
1-6
烷基、c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至 10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至7个(例如0、 1、2、3、4、5、6或7个)r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或 4个)选自o、s、n的杂原子；
[0056]
在一些实施方案中，r2选自c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5 个)r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0057]
在一些实施方案中，r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或吡啶基，当被取代时，任选被0至5个(例如0、1、2、3、4或5个)r
2a
取代；
[0058]
在一些实施方案中，r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯
并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个(例如0、 1、2、3、4或5个)r
2a
取代；
[0059]
在一些实施方案中，r2选自取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，被1至5个(例如1、2、3、4或5个) r
2a
取代，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代，条件是至少有一个 r
2a
选自环丙基、环丁基或环戊基；
[0060]
在一些实施方案中，r2选自苯基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基，所述的苯基被1 至4个r
2a
取代，所述的苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基被0至4个r
2a
取代；
[0061]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、
ꢀ‑
nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0062]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-6
烷基、-nhs(o)2c
1-6
烷基、-p(o)(c
1-6
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0063]
在一些实施方案中，两个r
2a
与其直接相连的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0064]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、
ꢀ‑
nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0065]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-4
烷基、-nhs(o)2c
1-4
烷基、-p(o)(c
1-4
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0066]
在一些实施方案中，两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、 oh、
氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子；
[0067]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、nh2、氰基、cf3、
ꢀ‑
sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、
ꢀ‑
o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个(例如 0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0068]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述的-ch3、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个(例如0、 1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0069]
在一些实施方案中，两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、 cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0070]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0071]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4 个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0072]
在一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、
ꢀ‑
nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0073]
在一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
[0074]
在一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
[0075]
在一些实施方案中，m各自独立地选自0、1、2或3；
[0076]
任选地，条件是不为m1选自0、1或2；
(ch2)
q-c(＝o)c
1-6
烷基、-(ch2)
q-c(＝o)-3至12元杂环、-(ch2)
q-c(＝o)-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3 至12元杂环或-(ch2)
q-c
3-10
碳环，所述的ch2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个r
1a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0088]r1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12 元杂环、-o-c
3-10
碳环、-o-3至12元杂环、c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)-3至12元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被 0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个选自o、s、 n的杂原子；
[0089]
r2选自c
1-6
烷基、c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至7个r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0090]r2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或
[0091]r2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-6
烷基、-nhs(o)2c
1-6
烷基、-p(o)(c
1-6
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自 o、s、n的杂原子；
[0092]
或者两个r
2a
与其直接相连的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、 c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0093]
q各自独立的选自0、1、2、3或4。
[0094]
作为本发明的第二种实施方案，下述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、 n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0095][0096]
选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环、单环、并环、桥环或螺环任选进一步被
0 至4个ra取代，环a1中n-h不被取代；
[0097]
n选自0、1、2、3或4；
[0098]
条件是不为m1选自0、1或2；
[0099]
条件是化合物不为
[0100]
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
[0101]
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、 n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0102]
选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个ra取代基所取代，环a1中n-h不被取代；
[0103]
选自
其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0104]
m各自独立地选自0、1、2或3；
[0105]
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
[0106]
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、 n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0107]
选自
[0108]
选自选自选自其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0109]
m各自独立地选自0、1、2或3；
[0110]
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
[0111]
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0112]
l2选自键、o或-c(＝o)-；
[0113]
r2选自c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0114]r2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或
[0115]r2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-4
烷基、-nhs(o)2c
1-4
烷基、-p(o)(c
1-4
烷基)2，所述的
烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自 o、s、n的杂原子；
[0116]
或者两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0117]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
[0118]
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0119]
rb各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、 c
1-4
烷氧基、3至6元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4至6元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环烷基任选进一步被0至4 个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0120]
或者两个rb与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0121]r1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-8
碳环、-(ch2)
q-3至8元杂环、-o-c
3-8
碳环、-o-3至8元杂环、c
1-4
烷氧基、-n(c
1-4
烷基)c(＝o)-3至8元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至 4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、 3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0122]
q各自独立地选自0、1、2、3或4；
[0123]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
[0124]
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(i-aa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0125]
r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或吡啶基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；
[0126]r2a
各自独立的选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、nh2、氰基、cf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、 oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；或
[0127]r2a
各自独立的选自-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述的-ch3、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、
oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0128]
或者两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0129]
rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被 0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0130]r1a
各自独立地选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0131]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
[0132]
作为本发明的第八种实施方案，下述通式(i-aaa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0133][0134]
l2选自键或-c(＝o)-；
[0135]
rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、-o-环丙基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基任选进一步被0至4 个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代；
[0136]
r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；
[0137]r2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0 至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；或
[0138]r2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、 oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0139]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
[0140]
作为本发明的第九种实施方案，下述通式(i-aaaa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0141][0142]
rb选自h、f、cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基；
[0143]
r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；
[0144]r2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0 至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；或
[0145]r2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、 oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。
[0146]
作为本发明的第十种实施方案，下述通式(i-b)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0147][0148]
r2选自苯基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基，所述的苯基被1至4个r
2a
取代，所述的苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基被0至4个r
2a
取代；
[0149]r2a
各自独立的选自f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、
ꢀ‑
nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、
ꢀ‑
p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基
所取代。
[0150]
作为本发明的第十一种实施方案，下述通式(i-aaaa)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0151][0152]
rb选自h、f、cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基；
[0153]
r2选自取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，被1至5个r
2a
取代；
[0154]r2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0 至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0155]
条件是至少有一个r
2a
选自环丙基、环丁基或环戊基。
[0156]
作为本发明的第十二种实施方案，下述通式(i-c)或(i-d)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0157][0158]
rb选自h、f、cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基；
[0159]
r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；
[0160]r2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0 至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；
[0161]
m选自0、1、2或3。本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174][0175]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，x1或x2各自独立地选自n或crb。
[0176]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，x1、x2选自n。
[0177]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，x1、x2选自crb。
[0178]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，x1选自n，x2选自crb。
[0179]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，x1选自crb，x2选自n。
[0180]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，环a选自3至12元碳环基或4 至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至6个ra取代，所述的杂环基含有1 至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0181]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l1、l2或l3各自独立地选自键、 o、-ch
2-、-och
2-、-ch2o-、-c(＝o)-、s或nr
x
。
[0182]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，r
x
选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、 oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0183]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l3选自键。
[0184]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自
[0185]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环、单环、并环、桥环或螺环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)ra取代，环a1中n-h不被取代。
[0186]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自未被取代的或者取代的如下基团之一：被取代的或者取代的如下基团之一：被取代的或者取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)ra取代基所取代，环a1中n-h不被取代。
[0187]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自未被取代的或者取代的当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4 个)ra取代基所取代，环a1中n-h不被取代。
[0188]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自
[0189]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，ra各自独立的选自h、
oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、 cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、 n的杂原子。
[0190]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、3至6元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4 至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、 2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子。
[0191]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、f、 cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如 0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0192]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，ra各自独立的选自h、oxo、f、 cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、
ꢀ‑
o-环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cf3、 cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代。
[0193]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，ra各自独立的选自h。
[0194]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，两个ra与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3 或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0195]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，两个ra与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0196]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，环b1选自3至8元碳环基、5至 7元杂环基、5至6元杂芳基或苯基，所述碳环基、杂环基、杂芳基或苯基任选进一步被0至 7个(例如0、1、2、3、4、5、6、7个)rb取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自 o、s、n的杂原子。
[0197]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自
其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0198]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自选自选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0199]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0200]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0201]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接；
[0202]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0203]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。
[0204]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，选自其左边与l2连接，上方与环a1连接。本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、4-7元杂环基或c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子。
[0205]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，两
个rb与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0206]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、3至6 元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4至6元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、 3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0207]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，两个rb与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0 至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、 s、n的杂原子，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子。
[0208]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、 1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0209]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，rb各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、-o-环丙基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、 3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代。
[0210]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-c)的一些实施方案中，rb选自h、f、 cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基。
[0211]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l1选自-o-和-o-ch
2-。
[0212]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，r1选自卤素、oh、氰基、cooh、 nh2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、nh2、-(ch2)
q-c(＝o)c
1-6
烷基、-(ch2)
q-c(＝o)-3 至12元杂环、-(ch2)
q-c(＝o)-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环或-(ch2)
q-c
3-10
碳环，所述的 ch2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4 个)r
1a
取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0213]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，-l
1-r1选自
[0214]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、 oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环、-o-c
3-10
碳环、-o-3至12 元杂环、c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)-3至12元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个) 选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3 至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4 个)选自o、s、n的杂原子。
[0215]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、 oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-8
碳环、-(ch2)
q-3至8元杂环、-o-c
3-8
碳环、-o-3至8元杂环、c
1-4
烷氧基、-n(c
1-4
烷基)c(＝o)-3至8元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3 至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4 个)选自o、s、n的杂原子。
[0216]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，r
1a
各自独立地选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3 或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0217]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa) 的一些实施方案中，r
1a
选自f。
[0218]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa) 的一些实施方案中，-l
1-r1选自
[0219]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l2选自键、o或-c(＝o)-。
[0220]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l2选自键或-c(＝o)-。
[0221]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，l2选自键。
[0222]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r2选自c
1-6
烷基、c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的
烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0223]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r2选自c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至7个(例如0、1、2、3、4、5、6或7个)r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0224]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或吡啶基，当被取代时，任选被0至5个(例如 0、1、2、3、4或5个)r
2a
取代。
[0225]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中， r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个(例如0、1、2、3、4或5个) r
2a
取代。
[0226]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r2选自苯基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基，所述的苯基被1至4个r
2a
取代，所述的苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基被0至4个r
2a
取代；
[0227]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r2选自取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，被1至5个r
2a
取代，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、 cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代，条件是至少有一个r
2a
选自环丙基、环丁基或环戊基。
[0228]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、 1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有 1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0229]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-6
烷基、-nhs(o)2c
1-6
烷基、-p(o)(c
1-6
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0230]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实
施方案中，r
2a
各自独立的选自f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、
ꢀ‑
p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。
[0231]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，两个r
2a
与其直接相连的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、 cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、 2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0232]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、 1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有 1至4个(例如1、2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0233]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-4
烷基、
ꢀ‑
nhs(o)2c
1-4
烷基、-p(o)(c
1-4
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3 或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个(例如1、2、3或 4个)选自o、s、n的杂原子。
[0234]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、 cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、 2、3或4个)选自o、s、n的杂原子。
[0235]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、nh2、氰基、cf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、 f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0236]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑
基，所述的-ch3、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、 f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0237]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、 nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
[0238]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环戊基或环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环戊基或环己基任选进一步被0至4 个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。
[0239]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-aaaa)、(i-b)、(i-c)、(i-d)的一些实施方案中，r
2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3 或4个)选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。
[0240]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或 4。
[0241]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4。
[0242]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)、(i-c)的一些实施方案中，m各自独立地选自0、1、 2或3。
[0243]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，条件是不为m1选自0、1或2。
[0244]
本发明涉及通式(i-a)、(i-aa)、(i-aaa)的一些实施方案中，条件是化合物不为
[0245]
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n
‑ꢀ
氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
[0246]
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备与kras活性或表达量相关疾病的药物中
的应用。
[0247]
本发明涉及一种合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备与kras g12d活性或表达量相关疾病的药物中的应用，其中，所述的疾病选自肿瘤。
[0248]
除非有相反的陈述，在本技术说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0249]
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素包括
17
f和
19
f，氯的同位素包括
35
cl 和
37
cl，溴的同位素包括
79
br和
81
br。
[0250]“卤素”是指f、cl、br或i。
[0251]“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，为1至4个选自f、cl、br或i 的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
[0252]“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0253]“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个) 碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括
ꢀ‑
x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-h(v为1至5的整数，x各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于n、o或s，且至少有1个x选自杂原子，且杂原子中的n或s可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0254]“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)
v-(v为1至10 的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
[0255]“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或 6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括
ꢀ‑
x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-，v为1至5的整数，x各自独立的选自键、n、o或s，且至少有1个x选自n、o或s。
[0256]“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和或不饱和非芳香的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0257]“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10 个原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环
基、二氧六环基、吡咯烷基、基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
[0258]“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、 2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1
‑ꢀ
戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3
‑ꢀ
壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
[0259]“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有 1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、 1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5
‑ꢀ
己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
[0260]“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
[0261]“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、 1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0262]“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自n、o或s的杂原子，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、
吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环 [5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0263]“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0 至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。
[0264][0264]“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0265]“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自n、s(＝o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5 至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：5至10个。非限定性实例包括：5至10个。非限定性实例包括：“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0266]“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5 至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括非限定性实例包括立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0267]“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
[0268]“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
[0269]“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
[0270]“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
[0271]“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
[0272]“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
[0273]“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
[0274]“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
[0275]“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或
含有杂原子的基团(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
[0276]“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
[0277]“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
[0278]“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-(ch2)
m-c(＝o)-nrbrc、
ꢀ‑
(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)
m-烯基-ra、ord或-(ch2)
m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择， rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
[0279]“含有1至5个选自o、s、n的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自o、s、n的杂原子。
[0280]“0至x个取代基所取代”是指被0、1、2、3
…
x个取代基所取代，x选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自h或f的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自h或f的取代基所取代。
[0281]
x-y元的环(x选自小于y大于3的整数，y选自4至12之间的任意整数)包括了x+1、 x+2、x+3、x+4
…
y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
[0282]“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。
[0283]“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
[0284]“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它剂。
[0285]“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
[0286]“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0287]“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
[0288]“共晶”是指活物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
[0289]“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
[0290]“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0291]“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式
‑ꢀ
烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
[0292]“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
[0293]“ic
50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
[0294]
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
[0295]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ) 以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avance iii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)；
[0296]
ms的测定用(agilent 6120b(esi)和agilent 6120b(apci))；
[0297]
hplc的测定使用agilent 1260dad高压液相谱仪(zorbax sb-c18 100
×
4.6mm,
3.5 μm)；
[0298]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf
254
或青岛gf
254
硅胶板，薄层谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
[0299]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
[0300]
boc：叔丁氧基羰基；
[0301]
ts：对甲苯磺酰基；
[0302]
cbz：苄氧羰基；
[0303]
tms：三甲基硅基；
[0304]
tips：三异丙基硅基；
[0305]
bpin：嚬哪醇硼酸酯；
[0306]
mom：亚甲基甲醚；
[0307]
hatu：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐；
[0308]
lihmds：双三甲基硅基胺基锂；
[0309]
ea：乙酸乙酯；
[0310]
mfsda：氟磺酰基二；
[0311]
dipea：n,n-二异丙基乙胺；
[0312]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺；
[0313]
pe：石油醚；
[0314]
dcm：二氯甲烷；
[0315]
nis：n-碘代丁二酰亚胺；
[0316]
pd(dppf)cl2：1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
[0317]
nbs：n-溴代琥珀酰亚胺；
[0318]
acn：乙腈；
[0319]
tfa：三氟乙酸；
[0320]
thf：四氢呋喃。
[0321]
实施例1：4-(2-{[((2r，7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基]-4-(3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物1)；
[0322]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]o ctan-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
[0323]
[0324][0325]
第一步：3-(2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1b)；
[0326]
tert-butyl 3-(2,7-dichloropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate.
[0327][0328]
将化合物2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(300mg，1.279mmol)溶于10ml二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入n，n-二异丙基乙胺(0.42 ml，2.558mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，1.41mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(pe：ea＝3：1)得到目标化合物(1b)(520 mg，收率：99％)。
[0329]
ms m/z(esi):410.1[m+h]
+
[0330]
第二步：3-(7-氯-2-((((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪7a(5h)-基)甲氧基)吡啶基[2,3-d] 嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1e)；
[0331]
tert-butyl 3-(7-chloro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl) methoxy)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[0332]
4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(1g),(240mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
[0344]
ms m/z(esi):739.3[m+h]
+
[0345]
第五步：4-(2-{[((2r，7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基]-4-(3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物1)；
[0346]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]o ctan-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
[0347][0348]
将上一步粗品化合物(1g)(240mg)溶于2ml n，n-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(200mg，1.3mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，向体系中加入30ml乙酸乙酯稀释，然后依次用10ml饱和碳酸氢钠、10ml
×
3水、10ml饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析(dcm:meoh＝5:1)得到目标化合物(化合物1)，黄固体(30mg，两步收率：20％)。
[0349]
ms m/z(esi):583.3[m+h]
+
[0350]
实施例2：4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物2)的三氟乙酸盐
[0351]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[3,8-diazabicyclo[3.2.1]o ctan-3-yl]-8-fluoroquinazolin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol；trifluoroacetic acid
[0352][0353]
第一步：2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酰胺(2b)
[0354]
2-amino-4-bromo-3-fluorobenzamide
[0355][0356]
将2-氨基-4-溴-3氟苯甲酸(2a)(5g，21.46mmol)溶于60ml n,n-二甲基甲酰胺中，分别加入hatu(12.24g，32.18mmol)，n,n-二异丙基乙胺(5.53g，42.92mmol)和氯化铵(11.48 g，214.60mmol)，并在室温下继续反应3h。将反应液缓慢倒入120ml冰水中，并在室温下搅拌10min，将析出的固体过滤，干燥，减压浓缩后即得到化合物(2b)(4.9g，产率98.39％)。
[0357]
lcms m/z＝233.1[m+h]
+
[0358]
第二步：7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮(2c)
[0359]
7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-2,4-dione
[0360][0361]
将(2b)(4.9g，21.12mmol)溶解于四氢呋喃100ml中，加入三光气(9.4g，31.68mmol)，加完后65℃下反应3h。将反应冷却至室温，减压浓缩后即得到化合物(2c)
(4.7g，产率86.23％)
[0362]
lcms m/z＝259.1[m+h]
+
[0363]
第三步：7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(2d)
[0364]
7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoroquinazoline
[0365][0366]
将(2c)(1.5g，5.81mmol)溶解于甲苯30ml中，分别加入三氯氧磷(4.45g，29.07mmol)， n,n-二异丙基乙胺(2.25g，17.44mmol)，加完后110℃下反应5h。将反应冷却至室温，减压浓缩后直接得到化合物(2d)棕液体并直接用于下一步反应。
[0367]
第四步：
[0368]
3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2e)
[0369]
tert-butyl
[0370]
3-(7-bromo-2-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0371][0372]
将(2d)溶解于干燥二氯甲烷30ml中，冰浴下缓慢加入n,n-二异丙基乙胺(2.25g，17.44 mmol)，中间体1(1.23g，5.81mmol)，加完后缓慢升至室温反应2h，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(2e)(0.71g，两步产率26.00％)。
[0373]
lcms m/z＝471.1[m+h]
+
[0374]
第五步：
[0375]
3-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-7-溴-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2f)
[0376]
tert-butyl
[0377]
3-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-bromo-8-fluoroquinazolin-4-y l)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0378][0379]
将中间体2(0.4g，2.51mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺15ml中，加入碳酸铯
(0.55g， 1.70mmol)，三乙烯二胺(0.03g，0.26mmol)，并加入分子筛500mg，氮气保护下室温下反应10min，将化合物2e(0.4g，0.85mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺2ml中，并将其缓慢加入反应液中，加完后室温反应4h，缓慢加入水40ml，乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层水(40ml
×
2)洗涤两次，并饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(2f)(0.36g，产率71.42％)
[0380]
lcms m/z＝594.1[m+h]
+
[0381]
第六步：
[0382]
3-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧甲基)-8-(2-(三 (丙烷-2-基)硅基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2g)
[0383]
tert-butyl
[0384]
3-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy methoxy)-8-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate
[0385][0386]
将(2f)(0.36g，0.60mmol)溶解于1,4-二氧六环15ml和水3ml的混合溶液中，加入中间体3(0.62g，1.20mmol)，碳酸铯(0.39g，1.20mmol)，pd(dppf)cl2的二氯甲烷复合物(0.10g， 0.12mmol)，氮气保护下100℃下反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml, 水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次 (40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(2g)(0.24g，产率44.03％)
[0387]
lcms m/z＝900.1[m+h]
+
[0388]
第七步：
[0389]
4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3
‑ꢀ
基]-8-氟喹唑啉-7-基)-6-氟-5-(2-(三(丙烷-2-基)硅基)乙炔基)萘-2-醇(2h)
[0390]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[3,8-diazabicyclo[3.2.1]o ctan-3-yl]-8-fluoroquinazolin-7-yl)-6-fluoro-5-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphthalen-2-ol
[0391]
[0392]
将化合物(2g)(0.15g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸0.5ml，加完后室温反应3h，减压浓缩后直接得到化合物(2h)直接用于下一步反应。
[0393]
lcms m/z＝756.1[m+h]
+
[0394]
第八步：
[0395]
4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3
‑ꢀ
基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物2)的三氟乙酸盐
[0396]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[3,8-diazabicyclo[3.2.1]o ctan-3-yl]-8-fluoroquinazolin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol；trifluoroacetic acid
[0397][0398]
将化合物(2h)溶解于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，加入氟化铯(0.25g，0.16mmol)，室温下反应16h，减压浓缩除去反应溶剂，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后得到化合物2 的三氟乙酸盐(7mg，两步产率7.1％).
[0399]
hplc制备方法：
[0400]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0401]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0402]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％tfa)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0403]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.91
–
7.82(m,2h),7.46
–
7.39(m,1h),7.36
–
7.28(m,2h), 7.09(d,1h),5.62
–
5.44(m,1h),4.77
–
4.62(m,4h),4.32
–
4.20(m,2h),4.06
–
3.75(m,5h), 3.50
–
3.40(m,1h),3.22(s,1h),2.75
–
2.56(m,2h),2.50
–
2.28(m,3h),2.26
–
2.05(m,5h).
[0404]
lcms m/z＝600.1[m+h]
+
[0405]
实施例3：4-(9-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)
‑ꢀ
基)甲氧基)呋喃[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物3)
[0406]
4-(9-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)m ethoxy)furo[2,3-f]quinazolin-4-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
[0407]
(89mg，0.56mmol)，碳酸铯(270mg，0.84mmol)，三乙烯二胺(6mg，0.056mmol)溶于 10ml dmf中，加入分子筛，氮气保护室温反应6h。反应完全后，加入15ml水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10ml饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物3c(140mg，产率81％)
[0419]
lcms m/z＝616.2[m+1]
+
[0420]
第三步：3-(4-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)
ꢀ‑
7-((((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)呋喃[2,3-f]喹唑啉-9-基)
ꢀ‑
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯tert-butyl
[0421]
3-(4-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-7-(((2r,7as)-2-fl uorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)furo[2,3-f]quinazolin-9-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate
[0422][0423]
将3c(140mg，0.23mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(240mg，0.46mmol)置于封管中，加入10ml 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg， 0.069mmol)、碳酸铯(220mg，0.69mmol)和2ml水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，冷却至室温，减压除去溶剂，加入15ml水和30ml乙酸乙酯溶解，水相用20ml
×
2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10ml饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物3d(150mg，产率70.7％)。
[0424]
lcms m/z＝922.60[m+1]
+
[0425]
第四步：4-(9-((3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-((((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)呋喃[2,3-f]喹唑啉-4-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 萘-2-醇
[0426]
4-(9-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)m ethoxy)furo[2,3-f]quinazolin-4-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol
[0427][0428]
将原料3d(150mg，0.16mmol)溶于10ml乙腈中，然后于室温下滴加2ml盐酸/1， 4-二氧六环溶液，体系继续反应1h，减压除去多余的盐酸和溶剂，得粗品化合物3e，直接用于
下一步反应。
[0429]
lcms m/z＝778.3[m+1]
+
[0430]
第五步：4-(9-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)呋喃[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
[0431]
4-(9-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)m ethoxy)furo[2,3-f]quinazolin-4-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
[0432][0433]
将原料3e(100mg，0.13mmol)溶于3ml dmf，加入氟化铯(103mg，0.65mmol)，室温搅拌16h，直接反相c18柱层析分离纯化得化合物3(40mg，产率49.5％)。
[0434]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.87
–
7.80(m,2h),7.43(s,1h),7.32
–
7.25(m,2h),7.14(d, 1h),6.39
–
6.35(m,1h),5.39
–
5.21(m,1h),4.33
–
4.14(m,4h),3.65
–
3.58(m,2h),3.57
–
3.46 (m,2h),3.30
–
3.15(m,3h),3.05
–
2.96(m,1h),2.95
–
2.90(m,1h),2.40
–
2.18(m,2h),2.18
–ꢀ
1.95(m,2h),2.08
–
1.95(m,3h),1.94
–
1.82(m,3h).
[0435]
lcms m/z＝622.4[m+1]
+
.
[0436]
实施例4：4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1r,5s)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物4)
[0437]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[(1r,5s)-3,8-diazabicycl o[3.2.1]octan-3-yl]-8-fluoroquinazolin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
[0438][0439]
第一步：(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-7-(8-乙炔基-7-氟
ꢀ‑
3-(甲氧甲基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4b)；
[0440]
tert-butyl
[0441]
(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3
ꢀ‑
(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[0442][0443]
将化合物2g(0.35g，0.39mmol)溶于8ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入氟化铯(0.295mg，1.95mmol)，室温下搅拌3小时。缓慢加入水20ml，并用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(20ml
×
2)洗两次，饱和氯化钠的水溶液20ml洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶谱柱柱层析分离纯化得到化合物 4b(230mg，收率79.58％)
[0444]
ms m/z(esi):744.3[m+h]
+
[0445]
第二步：(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4c)；
[0446]
tert-butyl
[0447]
(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-(8-ethyl-7-fluoro-3-( methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbox ylate
[0448][0449]
将4b(230mg，0.31mmol)溶解于5ml甲醇中，加入230mg钯碳，氢气条件下室温反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物4c(160 mg，收率69.26％)
[0450]
ms m/z(esi):748.1[m+h]
+
[0451]
第三步：4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1r,5s)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物4)
[0452]
4-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[(1r,5s)-3,8-diazabicycl o[3.2.1]octan-3-yl]-8-fluoroquinazolin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
[0453][0454]
将4c(0.16mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷8ml中，加入三氟乙酸0.5ml,室温下搅拌1小时，减压浓缩除去残留溶剂，残留物进行制备得化合物4(8mg，收率6.2％)
[0455]
制备方法：
[0456]
仪器:shimadzu lc-20ap；
[0457]
制备柱:phenomenex c18；
[0458]
流动相:a为10mmol/l nh4hco3水溶液；b为乙腈；
[0459]
洗脱方法:b从32％to 62％梯度洗脱12分钟；
[0460]
流速:25ml/min；
[0461]
柱温:室温；
[0462]
检测波长:220nm；
[0463]
ms m/z(esi):604.1[m+1]
+
[0464]
实施例5：5-(4-(1r,5s)-3,8-重氮环氧[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-甲基)-喹唑啉-7-甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯胺(化合物5)
[0465]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)aniline
[0466][0467]
第一步：5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯胺(5b)
[0468]
5-bromo-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)aniline
[0469][0470]
将5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(5a)(2.00g,7.66mmol)和7n的氨甲醇溶液(10ml)依次加入到120ml的压力容器中，在80℃的条件下持续搅拌8h。将反应冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，再用水(30ml)/二氯甲烷(40ml)进行萃取并分液,有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩有机层得到粗产品(5b)(1.80g，91.04％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。
[0471]
ms m/z(esi):258.1[m+h]
+
[0472]
第二步：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)-2-(三氟甲基)苯胺(5c)
[0473]
3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)aniline
[0474][0475]
在氮气保护下，依次将5b(1.80g,6.98mmol)、联硼酸频那醇酯(2.66g,10.46mmol)、 pd(dppf)cl2(0.51g,0.70mmol)和koac(2.05g,20.93mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入 1，4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂，反应于90℃持续搅拌4h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30ml水，再用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物5c(1.50g,70.48％)。
[0476]
ms m/z(esi):306.1[m+h]
+
[0477]
第三步：(1r,5s)-3-(7-(3-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(5d)
[0478]
tert-butyl
[0479]
(1r,5s)-3-(7-(3-amino-5-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
ꢀ‑
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0480][0481]
在氮气保护下，将(5c)(0.5g，1.64mmol)溶解于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)的混合溶液中，然后再依次加入中间体2f(0.65g，1.09mmol)、碳酸铯(0.71g，2.19mmol)和pd(dppf)cl
2 (0.12g，0.11mmol)，110℃的温度反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25 ml，水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(5e) (0.61g，79.27％)
[0482]
ms m/z(esi):693.3[m+h]
+
[0483]
第四步：5-(4-(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯胺(化合物5)
[0484]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)aniline
[0485][0486]
将化合物(5d)(0.60g，0.87mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸0.5ml，加完后室温反应3h，然后将反应直接减压浓缩除去溶剂后，残余物经过反相柱层析分离纯化得目标化合物5(0.4g,77.93％％)。
[0487]
ms m/z(esi):593.3[m+h]
+
[0488]
实施例6：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物6)
[0489]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrah ydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
[0490][0491][0492]
第一步：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(6a)
[0493]
7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline
[0494][0495]
将7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(2.0g，6.85mmol)溶解于甲苯30ml中，分别加入三氯氧磷(5.25g，34.24mmol)，n,n-二异丙基乙胺(2.65g，20.54mmol)，110℃下反应 5h。将反应冷却至室温，减压浓缩后直接得到粗品化合物(6a)并直接用于下一步反应。
[0496]
第二步：(1r,5s)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6b)
[0497]
tert-butyl
[0498]
(1r,5s)-3-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxyl ate
[0499][0500]
将化合物6a溶解于干燥二氯甲烷30ml中，冰浴下缓慢加入n,n-二异丙基乙胺(2.65g， 20.54mmol)和中间体1(1.45g，6.85mmol)，加完后缓慢恢复至室温反应2h。减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析分离纯化得到化合物(6b)(0.88g，两步产率25.50％)。
[0501]
lcms m/z＝505.1[m+h]
+
[0502]
第三步：(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6c)
[0503]
tert-butyl
[0504]
(1r,5s)-3-(2-{[(2r,7as)-2-fluoro-hexahydro-1h-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-bromo-6-chloro-8-flu oroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0505][0506]
氮气保护下，将中间体2(0.5g，3.14mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺15ml中，加入碳酸铯(0.64g，1.98mmol)，三乙烯二胺(0.04g，0.35mmol)，并加入分子筛500mg，室温搅拌10 min后，缓慢将化合物6b(0.5g，0.99mmol)的n,n-二甲基甲酰胺2ml加入至反应液中，加完后室温反应4h。缓慢加入水40ml，乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层水(40ml
×
2)洗涤两次，并饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓
缩，残留物用硅胶谱柱柱层析分离纯化得到化合物(6c)(0.46g，产率74.19％)
[0507]
lcms m/z＝628.1[m+h]
+
[0508]
第一步：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(三氟甲基)苯胺(6e)
[0509]
3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
[0510][0511]
氮气保护下，将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(6d)(2g，8.33mmol)，联硼酸频那醇酯(3.17 g,12.50mmol)，醋酸钾(3.27g,33.32mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(680mg,0.83mmol)置于封管中，加入15ml 1,4-二氧六环，升温至90℃，反应5小时。将反应冷却至室温，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(6e)(2g，产率84％)。
[0512]
lcms m/z＝288.1[m+h]
+
[0513]
第二步：(1r,5s)-3-(7-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h)-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6f)
[0514]
tert-butyl
[0515]
(1r,5s)-3-(7-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
ꢀ‑
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0516][0517]
氮气保护下，将中间体6c(150mg,0.24mmol)，6e(76mg，0.26mmol)，[1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(21mg,0.024mmol)和碳酸铯(160mg,0.48mmol) 置于封管中，加入4.5ml1,4-二氧六环和1ml水。升温至105℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，即得到化合物(6f)(118mg,产率69％)
[0518]
lcms m/z＝709.3[m+h]
+
[0519]
第三步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物6)
[0520]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrah ydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
[0521][0522]
将化合物(6f)(118mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经制备hplc纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物6(55mg，产率 53％)。
[0523]
hplc制备方法：
[0524]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0525]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0526]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0527]
lcms m/z＝609.2[m+h]
+
[0528]
实施例7：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物7)
[0529]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
(trifluoromethyl)aniline
[0539][0540]
将化合物7a(115mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物7(45mg，产率 46％)，为白粉末。
[0541]
hplc制备方法：
[0542]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0543]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0544]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0545]
lcms m/z＝575.3[m+h]
+
[0546]
实施例8：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(化合物8)
[0547]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrah ydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)aniline
[0548][0549]
第一步：(1r,5s)-3-(7-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h)-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(8b)
[0550]
tert-butyl
[0551]
(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
ꢀ‑
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0552][0553]
氮气保护下，将化合物6c(246mg，0.39mmol)，化合物5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(8a) (89mg,0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg,0.039mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(37mg,0.08mmol)，四丁基溴化铵(13mg,0.039mmol)和碳酸钠(83mg, 0.78mmol)置于封管中，加入4ml 1,4-二氧六环和1ml水，升温至105℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后，残余物经过柱层析纯化，即得到化合物(8b)(76mg,产率27％)
[0554]
lcms m/z＝709.3[m+h]
+
[0555]
第三步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,
7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(化合物8)
[0556]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrah ydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)aniline
[0557][0558]
将化合物8b(76mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物8(12mg，产率 17.9％)。
[0559]
hplc制备方法：
[0560]
仪器:shimadzu lc-20ap；
[0561]
谱柱:phenomenex c18；
[0562]
流动相:a为10mmol nh4hco3水溶液；b为乙腈；
[0563]
洗脱方法:b的30％至60％a溶液梯度洗脱12分钟；
[0564]
流速:25ml/分钟；
[0565]
柱温:室温；
[0566]
检测波长:220nm；
[0567]
lcms m/z＝609.2[m+h]
+
[0568]
实施例9：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氯-5-氟苯胺(化合物9)
[0569]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-chloro-5-fluoroaniline
yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2
ꢀ‑
fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)boronic acid
[0583][0584]
将(2f)(1.2g，2.02mmol)溶解于1,4-二氧六环15ml和水3ml的混合溶液中，加入联硼酸频那醇酯(0.62g，2.42mmol)，乙酸钾(0.4g，4.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.15g，0.2mmol)，氮气保护下100℃下反应3h，将反应冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，反相柱层析得到化合物9b(1g，产率88.5％)
[0585]
lcms m/z＝560.2[m+h]
+
[0586]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9c)
[0587]
tert-butyl
[0588]
(1r,5s)-3-(7-(3-amino-2-chloro-5-fluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrol izin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0589][0590]
将(9a-1)(0.11g，0.49mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.22g，0.39mmol)，碳酸铯(0.32g，0.98mmol)，pd(dppf)cl2(0.036g，0.049mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(9c)(0.13g，产率40.25％)
[0591]
lcms m/z＝659.2[m+h]
+
[0592]
第四步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氯-5-氟苯胺(化合物9)
[0593]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-chloro-5-fluoroaniline
[0594][0595]
将化合物(9c)(0.13g，0.87mmol)(0.13g，0.87mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n, n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物9(20 mg，产率20％)，为白粉末。
[0596]
hplc制备方法：
[0597]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0598]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0599]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min
[0600]
ms m/z(esi):559.2[m+h]
+
[0601]
实施例10：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氯-5-氟苯胺(化合物10)
[0602]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-chloro-5-fluoroaniline
[0603]
[0604]
第一步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-2-氯-3-氟苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-)7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10a)
[0605]
tert-butyl
[0606]
(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-chloro-3-fluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrol izin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0607][0608]
将(9a-2)(0.11g，0.49mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.22g，0.39mmol)，碳酸铯(0.32g，0.98mmol)，pd(dppf)cl2(0.036g，0.049mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液, 水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次 (40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(10a)(0.13 g，产率40.25％)
[0609]
lcms m/z＝659.2[m+h]+
[0610]
第二步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氯-5-氟苯胺(化合物10)
[0611]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-chloro-5-fluoroaniline
[0612][0613]
将化合物(10a)(0.13g，0.87mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物10(20mg，产率20％)，为白粉末。
[0614]
hplc制备方法：
[0615]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0616]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0617]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0618]
ms m/z(esi):559.2[m+h]
+
[0619]
实施例11：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氯-4,5,6-三氟苯胺(化合物11)
[0620]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-chloro-4,5,6-trifluoroaniline
[0621][0622]
第一步：2,3,4-三氟-5-碘苯胺(11a)
[0623]
2,3,4-trifluoro-5-iodoaniline
[0624][0625]
将原料2,3,4-三氟苯胺(1.0g，6.8mmol)溶于5ml三氟甲磺酸中，加入nis(2.3g,10.2mmol), 室温搅拌5h，加入30ml水稀释，用30ml乙酸乙酯萃取一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到化合物11a(1.2g，产率64.6％)。
[0626]
第二步：2-氯-4,5,6-三氟-3-碘苯胺(11b)
[0627]
2-chloro-4,5,6-trifluoro-3-iodoaniline
[0628]
[0629]
将原料11a(0.3g，1.1mmol)溶于5ml乙酸中，加入ncs(0.16g,1.21mmol),室温搅拌5h，加入30ml水稀释，用30ml乙酸乙酯萃取一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到化合物11b(0.16g，产率47.3％)。
[0630]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-8-氟-2-((((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11c)
[0631]
tert-butyl
[0632]
(1r,5s)-3-(7-(3-amino-2-chloro-4,5,6-trifluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0633][0634]
将(11b)(0.16g，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.23g，0.42mmol)，碳酸铯(0.3g，1.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.038g，0.052mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(11c)(0.11g，产率30.4％)
[0635]
lcms m/z＝695.2[m+h]
+
[0636]
第四步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氯-4,5,6-三氟苯胺(化合物11)
[0637]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-chloro-4,5,6-trifluoroaniline
[0638][0639]
将化合物(11c)(0.11g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物11(20mg，产率21％)，
0.03mmol)和碳酸铯(260mg，0.81mmol)加入到1，4-二氧六环(8ml)和水(2ml)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应于105℃搅拌5小时。待反应也冷却至室温后，减压除去溶剂，加入100ml水，再用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12b(140mg，收率：76.85％)。
[0652]
ms m/z(esi):675.4[m+h]
+
[0653]
第二步：3-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(化合物12)
[0654]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)anne
[0655][0656]
将12b(140mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后于室温加入3ml tfa，反应继续再室温搅拌1小时。减压除去多余的酸和溶剂，经过制备hplc纯化得目标化合物 12(40mg，收率：33.15％)。
[0657]
ms m/z(esi):575.2[m+h]
+
[0658]
实施例13：3-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2
‑ꢀ
氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺(化合物13)
[0659]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethoxy)aniline
[0660][0661][0662]
第一步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((2r，7as)
ꢀ‑
2-氟四氢-1h-吡咯里嗪-7a(5h)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-羧酸酯(13b)
[0663]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-(trifluoromethoxy)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetr ahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxyl ate
[0664][0665]
将中间体2f(150mg，0.25mmol)，13a(110mg，0.38mmol)，pd(dppf)cl2·
dcm(20mg， 0.025mmol)和碳酸铯(240mg，0.75mmol)加入到1，4-二氧六环(10ml)和水(2ml) 的混合溶剂中。在氮气保护下，反应于105℃搅拌3小时。待反应也冷却至室温后，减压除去溶剂，加入100ml水，再用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到13b(140mg，收率：81.08％)。
[0666]
ms m/z(esi):691.3[m+h]
+
[0667]
第二步：3-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺(化合物13)
[0668]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethoxy)aniline
[0669][0670]
将13b(140mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，然后于室温加入2ml tfa，反应继续再室温搅拌1小时。减压除去多余的酸和溶剂，经过制备hplc纯化得目标化合物13 (20mg，收率：16.93％)。
[0671]
ms m/z(esi):591.2[m+h]
+
[0672]
实施例14：3-(1r,5s)-3,8-重氮环氧[3.2.1]-辛烷-3-基)-5-氟-3-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲氧基)-异喹啉-6-基-5-氯-4-环丙基苯胺(化合物14)
[0673]
3-(1-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-fluoro-3-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
[0674][0675]
第一步：3-溴-5-氯-4-碘苯胺(14b)
[0676]
3-bromo-5-chloro-4-iodoaniline
[0677][0678]
将3-溴-5-氯-苯胺(14a)(1.00g,4.84mmol)和nis(1.31g,5.81mmol)依次加入到50ml 的圆底烧瓶中，在常温条件下持续搅拌3h。待反应完全结束后，用水(30ml)/乙酸乙酯(40ml) 进行萃取,无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物 (14b)(1.30g,80.76％)。
[0679]
第二步：3-溴-5-氯-4-环丙基苯胺(14c)
[0680]
3-bromo-5-chloro-4-cyclopropylaniline
[0681][0682]
在氮气保护下，依次将(14b)(1.30g,3.91mmol)、环丙基硼酸(0.40g,4.69mmol)、 pd(dppf)cl2(0.28g,0.39mmol)和cs2co3(2.55g,7.82mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入 1，4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂,反应于110℃持续搅拌4h。待反应完全结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，加入30ml水，再用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化(pe:ea＝10:1),获得目标化合物14c(0.80g,82.96％产率)。
[0683]
第三步：3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)苯胺(14d)
[0684]
3-chloro-4-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline
[0685][0686]
在氮气保护下，依次将(14c)(0.80g,3.25mmol)、联硼酸频那醇酯(0.99g,3.89mmol)、 pd(dppf)cl2(0.23g,0.33mmol)和koac(0.96g,9.74mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入 1，4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂，反应于90℃持续搅拌4h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30ml水，再用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物(14d)(0.8g,83.97％)。
[0687]
ms m/z(esi):294.2[m+h]
+
[0688]
第四步：叔丁基(1r,5s)-3-(5-氨基-3-氯-2-环丙基苯)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲氧基)-喹唑啉-4-基)-3,8-重氮环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(14e)
[0689]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-3-chloro-2-cyclopropylphenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorot etrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[0690][0691]
在氮气保护下，将(14d)(0.12g，0.40mmol)溶解于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶液中，然后再依次加入中间体2f(0.20g，0.33mmol)、碳酸铯(0.22g，0.67mmol)和pd(dppf)cl
2 (0.02g，0.03mmol)，110℃的温度反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25 ml，搅拌并分液，水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(14e)(0.20g，87.27％)
[0692]
ms m/z(esi):681.3[m+h]
+
[0693]
第五步：3-(4-((1r,5s)-3,8-重氮环氧[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲基)-5-氯-4-环丙基苯胺(化合物14)
[0694]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
[0695][0696]
将化合物(14e)(0.20g，0.29mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸0.3ml，加完后室温反应3h，然后将反应直接减压浓缩除去溶剂后，残余物经过反相柱层析分离纯化得目标化合物14(0.18g,90.00％)。
[0697]
ms m/z(esi):581.3[m+h]
+
[0698]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,1h),7.09
–
6.99(m,1h),6.78(d,1h),6.50(d,1h),5.38
ꢀ–
5.17(m,1h),4.48
–
4.33(m,2h),4.26(d,1h),4.13(d,1h),3.80-3.59(m,4h),3.58
–
3.46(m, 2h),3.31
–
3.11(m,3h),3.03
–
2.92(dm,1h),2.35
–
2.14(m,3h),2.07
–
1.72(m,11h),0.68
–ꢀ
0.49(m,2h).
[0699]
实施例15：3-(4-(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(化合物15)
[0700]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-(trifluoromethyl)aniline
[0701][0702]
第一步：(3-溴-5-氯-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(15a)
[0703]
tert-butyl(3-bromo-5-chloro-4-iodophenyl)carbamate
[0704][0705]
在n2的保护下，先将化合物14b(0.5g,1.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.36g,1.65mmol) 溶解在2ml的thf中，然后在冰浴的条件下，缓慢滴加lihmds(0.55g,3.30ml)，滴加完毕后，将反应液移至常温条件下反应3h，待反应完全结束后，ea/h2o(150ml/100ml)进行萃取洗涤，浓缩有机层，经层析柱纯化得到化合物15a(0.45g,产率：69.37％)。
[0706]
ms m/z(esi):431.9[m-h]
+
[0707]
第二步：(3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(15b)
[0708]
tert-butyl(3-bromo-5-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate
[0709][0710]
在n2的保护下，依次将化合物15a(0.1g，0.23mmol)、mfsda(0.31g，1.61mmol)和 cui(53.0mg,0.28mmol)加入到反应试管中，然后再将dipea(0.21g，1.61mmol)溶解在5ml 的dmf中并缓慢滴加到反应试管中。在75℃的油浴锅中持续反应16h，待反应结束后， ea/
h2o(200ml/150ml*2)进行萃取洗涤。最后将有机层浓缩经层析柱纯化(pe:ea＝10:1),获得化合物15b(80.0mg，产率：92.86％yield)。
[0711]
ms m/z(esi):373.9[m-h]
+
[0712]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2r,7as)-2
‑ꢀ
氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15c)。 tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro
ꢀ‑
2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicycl o[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0713][0714]
将中间体9b(200mg，0.36mmol)和化合物15b(0.16mg，0.43mmol)置于封管中，加入5ml 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26.0mg， 0.036mmol)、碳酸铯(230.0mg，0.72mmol)。在氮气保护下，升至110℃反应5h，减压除去溶剂，加入50ml水和100ml乙酸乙酯溶解，水相用50ml
×
2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用40ml饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(dcm： meoh＝15：1)得到化合物15c(270.0mg，产率：92.68％)。
[0715]
ms m/z(esi):809.3[m+h]
+
[0716]
第四步：3-(4-(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(化合物15)
[0717]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-(trifluoromethyl)aniline
[0718][0719]
将化合物15c(270mg,0.33mmol)溶于10ml的dcm中，然后于室温下滴加1ml三氟乙酸，体系继续反应3h，减压浓缩反应液，残留物经制备hplc纯化，制备液浓缩后冻干得到目标化合物15(150mg，产率：74.63％)。
[0720]
hplc制备方法：
[0721]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0722]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0723]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0724]
ms m/z(esi):609.2[m+h]
+
[0725]
实施例16：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯烷酮-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟-4-环丙基苯胺(化合物16)
[0726]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-cyclopropyl-5-fluoroaniline
[0727][0728]
第一步：3-溴-5-氟-4-碘苯胺(16b)
[0729]
3-bromo-5-fluoro-4-iodoaniline
[0730][0731]
将3-溴-5-氟-苯胺(16a)(2.00g,10.53mmol)和nis(2.61g,11.58mmol)依次加入到100ml 的圆底烧瓶中，在常温条件下持续搅拌3h。待反应完全结束后，用水(100ml)/乙酸乙酯(150 ml)进行萃取,无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物 (16b)(3.10g,产率：97.19％)。
[0732]
第二步：3-溴-5-氟-4-环丙基苯胺(16c)
[0733]
3-bromo-5-fluoro-4-cyclopropylaniline
[0734][0735]
在氮气保护下，依次将(16b)(3.0g,9.50mmol)、环丙基硼酸(0.98g,11.40mmol)、 pd(dppf)cl2(0.70g,0.95mmol)和cs2co3(6.19g,19.00mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂,反应于110℃持续搅拌4h。待反应完全结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，加入100ml水，再用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化(pe:ea＝10:1),获得目标化合物16c(1.40g,产率:64.05％)。
[0736]
第三步：3-氟-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)苯胺(16d)
[0737]
3-fluoro-4-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline
[0738][0739]
在氮气保护下，依次将(16c)(1.40g,6.08mmol)、联硼酸频那醇酯(1.85g,7.30mmol)、 pd(dppf)cl2(0.45g,0.61mmol)和koac(1.79g,18.24mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂，反应于90℃持续搅拌4h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30ml水，再用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物(16d)(1.4g,产率： 83.09％)。
[0740]
ms m/z(esi):278.3[m+h]
+
[0741]
第四步：叔丁基(1r,5s)-3-(5-氨基-3-氟-2-环丙基苯)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯烷酮
ꢀ‑
7a(5h)-基)甲氧基)-喹唑啉-4-基)-3,8-重氮环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(16e)
[0742]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-3-fluoro-2-cyclopropylphenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrah ydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylat e
[0743][0744]
在氮气保护下，将(16d)(0.11g，0.41mmol)溶解于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶液中，然后再依次加入中间体2f(0.20g，0.34mmol)、碳酸铯(0.10g，1.02mmol)和pd(dppf)cl
2 (25.0mg，0.03mmol)，110℃的温度反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯
carbonitrile
[0755][0756]
在氮气保护下，依次将(17a)(0.2g,0.84mmol)、联硼酸频那醇酯(10.26g,1.01mmol)、 pd(dppf)cl2(0.06g,0.084mmol)和koac(0.16g,1.68mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入 1，4-二氧六环(3ml)溶剂，反应于90℃持续搅拌6h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入 30ml水，再用乙酸乙酯(300ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物17b(0.2g,产率：83.8％)。
[0757]
ms m/z(esi):285.1[m+h]
+
[0758]
第二步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(6-氨基-7-氰基苯并呋喃-4-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(17c)。
[0759]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(6-amino-7-cyanobenzofuran-4-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
‑ꢀ
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0760][0761]
将中间体2f(130.0mg，0.22mmol)和化合物17b(75.0mg，0.26mmol)置于封管中，加入2ml 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16.0 mg，0.022mmol)、碳酸铯(140.0mg，0.44mmol)。在氮气保护下，升至110℃反应6h，减压除去溶剂，加入30ml水和60ml乙酸乙酯溶解，水相用100ml
×
2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用80ml饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(dcm： meoh＝15：1)得到目标化合物(100.0mg，收率：67.67％)。
[0762]
ms m/z(esi):672.3[m+h]
+
[0763]
第三步：4-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢呋喃-1h
‑ꢀ
吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氨基苯并呋喃-7-碳腈(化合物17)。
[0764]
4-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-6-aminobenzofuran-7-carbonitrile
[0765][0766]
将化合物17c(100mg，0.15mmol)溶于1mldcm中，然后于室温下滴加0.1ml三氟乙酸，体系继续反应3h，减压浓缩反应液，残留物经制备hplc纯化，制备液浓缩后冻干得到目标化合物17(50.0mg，产率：58.31％)。
[0767]
hplc制备方法：
[0768]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0769]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0770]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0771]
ms m/z(esi):572.3[m+h]
+
[0772]
实施例18：2-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3,4,5,6-四氟苯胺(化合物18)。
[0773]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-3,4,5,6-tetrafluoroaniline
[0774][0775]
第一步：2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯胺(18b)
[0776]
2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline
[0777]
[0778]
在氮气保护下，依次将(18a)(2.28g,9.35mmol)、联硼酸频那醇酯(3.97g,15.61mmol)、 pd(dppf)cl2(1.37g,1.87mmol)和koac(1.84g,18.7mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(30ml)溶剂，反应于90℃持续搅拌6h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入100ml水，再用乙酸乙酯(300ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物18b(1.4g,产率：83.6％)。
[0779]
ms m/z(esi):292.1[m+h]
+
[0780]
第二步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-8-氟-2-(((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯利嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(18c)。
[0781]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
ꢀ‑
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0782][0783]
在氮气保护下，将中间体2f(0.12g，0.40mmol)溶解于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶液中，然后再依次加入18b(0.20g，0.33mmol)、碳酸铯(0.22g，0.67mmol)和pd(dppf)cl
2 (0.02g，0.03mmol)，110℃的温度反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml，水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次 (40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶谱柱柱层析得到化合物18c(0.20 g，产率：86.67％)。
[0784]
ms m/z(esi):679.3[m+h]
+
[0785]
第三步：2-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯啉
ꢀ‑
7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3,4,5,6-四氟苯胺(化合物18)。
[0786]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-3,4,5,6-tetrafluoroaniline
[0787][0788]
将化合物18c(0.20g，0.29mmol)溶解于二氯甲烷2.0ml中，加入三氟乙酸0.2ml，加完后室温反应3h，然后将反应直接减压浓缩除去溶剂后，经过反相柱层析分离纯化得目标化合物18(0.1g,产率：59.6％)。
[0789]
实施例19：2-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基-6-氟苯腈 2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-amino-6-fluorobenzonitrile
[0790][0791]
第一步：4-溴-3-氯-5-氟苯胺
[0792]
4-bromo-3-chloro-5-fluoroaniline
[0793][0794]
将19a(1g，6.87mmol)溶于乙酸(12ml)中，然后于室温加入nbs(1.34g，7.56mmol)，反应继续再室温搅拌4小时。减压除去多余的酸剂，经过40g正相柱纯化(pe:ea＝50:1～10:1) 得目标化合物19b(750mg，收率：48.64％)。
[0795]
ms m/z(esi):224.1[m+h]
+
[0796]
第二步：4-氨基-2-氯-6-氟苯甲腈
[0797]
4-amino-2-chloro-6-fluorobenzonitrile
[0798][0799]
将19b(0.5g，2.23mmol)和cucn(0.4g，4.46mmol)溶于dmf(5ml)中，在微波 190℃下反应搅拌1小时。加入100ml水，再用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(pe:ea＝50：1～5:1)得到19c(156mg，收率：
41.01％)。
[0800]
ms m/z(esi):169.1[m-h]-[0801]
第三步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(5-氨基-2-氰基-3-氟苯基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯里嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-cyano-3-fluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
‑ꢀ
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[0802][0803]
将中间体9b(150mg，0.28mmol)，19c(72mg，0.42mmol)，pdcl2(pph3)2(20mg，0.028 mmol)和kf(49mg，0.84mmol)加入到acn(8ml)和水(2ml)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应于封管中100℃搅拌12小时。待反应也冷却至室温后，减压除去溶剂，加入100ml水，再用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到19d(81mg，收率：44.53％)。
[0804]
ms m/z(esi):650.3[m+h]
+
[0805]
第四步：2-(4-((1r，5s)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2r，7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基-6-氟苯腈 2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-amino-6-fluorobenzonitrile
[0806][0807]
将19d(80mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，然后于室温加入2ml tfa，反应继续再室温搅拌1小时。减压除去多余的酸和溶剂，经过制备hplc纯化得目标化合物19 (18mg，收率：27.29％)。
[0808]
hplc制备方法：
[0809]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0810]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0811]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0812]
ms m/z(esi):550.2[m+h]
+
得到化合物(20b)(0.15g，产率66.07％)
[0822]
lcms m/z＝676.3[m+h]
+
[0823]
第二步：6-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物20)
[0824]
6-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine.
[0825][0826]
将化合物(20b)(0.15g，0.22mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物20(40mg，产率31.3％)，为白粉末。
[0827]
hplc制备方法：
[0828]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0829]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0830]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0831]
ms m/z(esi):576.2[m+h]
+
[0832]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.79(d,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.69(d,1h),5.41
–
5.21(m, 1h),4.47(t,2h),4.24(dd,2h),3.66
–
3.53(m,4h),3.36
–
3.32(m,1h),3.26
–
3.15(m,2h),3.06
ꢀ–
2.96(m,1h),2.41
–
2.10(m,3h),2.05
–
1.87(m,3h),1.86
–
1.77(m,4h).
[0833]
实施例21：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2,4,6-三氟苯胺(化合物21)
[0834]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2,4,6-trifluoroaniline.
[0835]
[0836][0837]
第一步：2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯(21b)
[0838]
2-bromo-1,3,5-trifluoro-4-nitrobenzene.
[0839][0840]
将(21a)(5.0g，23.7mmol)溶解于浓硫酸5ml中，体系置于冰浴下10min。然后缓慢滴加5ml浓硝酸和15ml浓硫酸的混合溶剂，滴加完毕后，体系自动升至室温反应3h。待原料反应完全后，将体系倾倒至100ml冰水中淬灭反应，加入乙酸乙酯100ml搅拌后分液，水相再用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层分别用饱和碳酸氢钠溶液(40ml
×
1)和饱和食盐水(40ml
×
1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(21b)(5.7g，产率94％)
[0841]
第二步：3-溴-2,4,6-三氟苯胺(21c)
[0842]
3-bromo-2,4,6-trifluoroaniline.
[0843][0844]
将化合物(21b)(5.7g，22.23mmol)溶解于50ml乙醇和10ml水的混合溶剂中，加入氯化铵(5.9g，111mmol)和铁粉(12.4g，222mmol)，氮气保护下加热至85度反应1h。待原料反应完全后，体系冷却至室温，垫硅藻土滤掉不溶物，滤液减压浓缩，然后加入100ml 乙酸乙酯溶解，有机相分别用(50ml
×
1)水和饱和食盐水(40ml
×
1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物21c(3.7g，产率73.5％)。
[0845]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(3-氨基-2,4,6-三氟苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h)-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(21d)
[0846]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(3-amino-2,4,6-trifluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydr o-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[0847][0848]
将(21c)(0.072g，0.32mmol)溶解于乙腈10ml和水1ml的混合溶液中，加入9b(0.09g， 0.16mmol)，氟化钾(0.035g，0.6mmol)，pd(pph)2cl2(0.011g，0.016mmol)，氮气保护下100℃下反应12h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析(dcm：meoh＝24:1)得到化合物 (21d)(0.063g，产率59％)
[0849]
lcms m/z＝661.2[m+h]
+
[0850]
第四步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2,4,6-三氟苯胺(化合物21)
[0851]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2,4,6-trifluoroaniline.
[0852][0853]
将化合物(21d)(0.063g，0.095mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物21(13mg，产率24.3％)，为白粉末。
[0854]
hplc制备方法：
[0855]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0856]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0857]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0858]
ms m/z(esi):561.2[m+h]
+
[0859]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(d,1h),7.25
–
7.18(m,1h),6.96
–
6.87(m,1h),5.43
–ꢀ
5.19(m,1h),4.52
–
4.44(m,2h),4.24(dd,2h),3.65
–
3.53(m,4h),3.27
–
3.11(m,3h),3.06
–ꢀ
2.96(m,1h),2.42
–
2.09(m,3h),2.06
–
1.89(m,3h),1.87
–
1.75(m,4h).
[0860]
实施例22：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯
胺(化合物22)
[0861]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-methyl-5-(trifluoromethyl)aniline.
[0862][0863]
第一步：3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(22b)
[0864]
3-bromo-4-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid.
[0865][0866]
将(22a)(5.0g，24.49mmol)溶解于浓硫酸50ml中，室温下加入n-溴代丁二酰亚胺(4.36 g，24.49mmol)，然后室温反应3h。待原料反应完全后，将体系倾倒至100ml冰水中猝灭反应，加入乙酸乙酯100ml搅拌后分液，水相再用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层分别用饱和碳酸氢钠溶液(40ml
×
1)和饱和食盐水(40ml
×
1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(22b)(7.1g，产率99％)
[0867]
lcms m/z＝283.1[m+h]
+
[0868]
第二步：(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(22c)
[0869]
tert-butyl(3-bromo-4-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate.
[0870][0871]
将(22b)(7.1g，24.49mmol)溶于甲苯(70ml)中，再加入三乙胺(10.5ml,73.47mmol) 和叠氮磷酸二苯酯(8.16ml,36.7mmol)，体系置于室温搅拌30分钟，再加入叔丁醇(70ml)，然后氮气保护，反应置于110℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，减压浓缩后加入水(50ml)，再用乙酸乙酯萃取(70ml
×
3)，合并有机相后用饱和食盐水(40ml
×
1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(22c)(7.9g，产率89％)
[0872]
lcms m/z＝354.1[m+h]
+
[0873]
第三步：(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 (22d)
[0874]
tert-butyl(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)c arbamate.
[0875][0876]
氮气保护下，将(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(22c)(2g，5.65mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.21mmol)，醋酸钾(1.1g,11.3mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯化钯二氯甲烷络合物(461mg,0.57mmol)置于封管中，加入30ml 1,4-二氧六环，升温至90℃，反应5小时。将反应冷却至室温，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(22d)(1.8g，产率78％)。
[0877]
ms m/z(esi):402.2[m+h]
+
[0878]
第四步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氟
ꢀ‑
2-(((2r,7as))-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
ꢀ‑
8-羧酸酯(22e)
[0879]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)-8-f luoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazab icyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[0880][0881]
氮气保护下，将中间体22d(270mg,0.674mmol)，2f(200mg，0.337mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(55mg,0.067mmol)和碳酸铯(220mg,0.67mmol) 置于封管中，加入15ml1,4-二氧六环和1.5ml水。升温至105℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，即得到化合物(22e)(170mg,产率64％)
[0882]
lcms m/z＝789.3[m+h]
+
[0883]
第五步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(化合物22)
[0884]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-methyl-5-(trifluoromethyl)aniline.
[0885][0886]
将化合物(22e)(0.17g，0.216mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸1ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入1ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物22(96mg，产率75.6％)，为白粉末。
[0887]
hplc制备方法：
[0888]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0889]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0890]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0891]
ms m/z(esi):589.3[m+h]
+
[0892]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(d,1h),7.14
–
7.06(m,2h),6.78(d,1h),5.40
–
5.21(m,1h), 4.58
–
4.39(m,2h),4.24(dd,2h),3.67
–
3.53(m,4h),3.36
–
3.32(m,1h),3.27
–
3.17(m,2h), 3.06
–
2.96(m,1h),2.41
–
2.13(m,3h),2.10(s,3h),2.06
–
1.88(m,3h),1.87
–
1.76(m,4h).
2-fluorotetrahydro-1h-pyr rolizin-7a(5h)-yl)methoxy)-7-(5-methyl-1h-indazol-6-yl)quinazoline
[0905][0906]
将化合物(23b)(0.15g，0.23mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸1ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入1ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物23(73mg，产率58.2％)，为白粉末。
[0907]
hplc制备方法：
[0908]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0909]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0910]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％cf3cooh)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0911]
ms m/z(esi):546.3[m+h]
+
[0912]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.05(s,1h),7.93(d,1h),7.75(s,1h),7.43(s,1h),7.38(dd, 1h),5.67
–
5.48(m,1h),4.78
–
4.67(m,4h),4.25(s,2h),4.09
–
3.83(m,5h),3.53
–
3.44(m,1h), 2.77
–
2.54(m,2h),2.49
–
2.31(m,3h),2.26(s,3h),2.23
–
2.10(m,5h).
[0913]
实施例24：2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-胺(化合物24)
[0914]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-6-chloro-2',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-4-amine.
[0915]
[0916]
第一步：2-溴-6-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-胺(24b)
[0917]
2-bromo-6-chloro-2',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-4-amine.
[0918][0919]
氮气保护下，将中间体14b(500mg,1.5mmol)，(2,4-二氟苯基)硼酸24a(285mg，1.8 mmol)，四三苯基膦钯(173mg,0.15mmol)和碳酸钾(414.6mg,3.0mmol)置于封管中，加入30ml1,4-二氧六环和6ml水。升温至100℃反应12小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，即得到化合物(24b)(507mg,产率88％)
[0920]
lcms m/z＝317.9[m+h]
+
[0921]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(4-氨基-6-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2
‑ꢀ
氟四氢-1h-pyrrolizin-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(24c)
[0922]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(4-amino-6-chloro-2',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7 as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oc tane-8-carboxylate.
[0923][0924]
将(24b)(0.145g，0.456mmol)溶解于乙腈10ml和水1ml的混合溶液中，加入9b(0.17 g，0.304mmol)，氟化钾(0.066g，1.14mmol)，pd(pph)2cl2(0.025g，0.03mmol)，氮气保护下100℃下反应12h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40 ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析分离纯化得到化合物(24c) (0.13g，产率74％)
[0925]
lcms m/z＝753.2[m+h]
+
[0926]
第三步：2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-胺(化合物24)
[0927]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-6-chloro-2',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-4-amine.
[0928][0929]
将化合物(24c)(0.13g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸1ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入1ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物24(30mg，产率27％)，为白粉末。
[0930]
hplc制备方法：
[0931]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0932]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0933]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％cf3cooh)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0934]
ms m/z(esi):653.2[m+h]
+
[0935]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.69(d,1h),7.20
–
7.14(m,1h),7.11
–
7.01(m,1h),6.96(d, 1h),6.79
–
6.69(m,2h),6.67(d,1h),5.65
–
5.46(m,1h),4.68
–
4.53(m,4h),4.20(s,2h),4.05
–ꢀ
3.71(m,5h),3.52
–
3.43(m,1h),2.75
–
2.51(m,2h),2.46
–
2.28(m,3h),2.20
–
2.06(m,5h).
[0936]
实施例25：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(化合物25)
[0937]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[0938]
[0939][0940]
第一步：5-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(25b)
[0941]
5-bromo-2-iodo-4-(trifluoromethyl)aniline
[0942][0943]
将3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(25a)(4g，16.67mmol)溶于25ml乙酸，加入n-碘代丁二酰亚胺(4.12g，18.33mmol)，室温下搅拌反应3小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph 至7，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(25b)，为红褐固体(5.77g,产率95％)
[0944]
lcms m/z＝365.9[m+h]
+
[0945]
第二步：5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(25c)
[0946]
5-bromo-2-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[0947][0948]
将化合物25b(3g,8.22mmol)，甲基硼酸(541mg,9.04mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(671mg,0.82mmol)和碳酸铯(5.36g,16.44mmol)置于封管中，加入20ml1,4-二氧六环和5ml水，置换氮气保护。升温至60℃反应18小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(25c)，为棕褐固体(611mg,产率29％)
[0949]
lcms m/z＝254.0[m+h]
+
[0950]
第三步：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(25d)
[0951]
2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)aniline
[0952][0953]
将化合物25c(345mg，1.36mmol)，联硼酸频那醇酯(517mg,2.03mmol)，醋酸钾(400 mg,4.08mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(114mg,0.14mmol)置于封管中，加入5ml 1,4-二氧六环，置换氮气保护，升至90摄氏度下，反应6小时。将反应冷却至室温，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(25d)，为棕固体(232mg，产率56％)。
[0954]
lcms m/z＝302.1[m+h]
+
[0955]
第四步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25e) tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-4-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluoro tetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[0956][0957]
将中间体2f(120mg,0.20mmol)，化合物25d(117mg，0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(17mg,0.02mmol)和碳酸铯(127mg,0.39mmol)置于封管中，加入2ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至105℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(25e)，为棕褐固体(123mg,产率90％)
[0958]
lcms m/z＝689.3[m+h]
+
[0959]
第五步：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(化合物25)
[0960]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[0961][0962]
将化合物25e(123mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应3小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物25(45mg，产率42％)，为白粉末。
[0963]
hplc制备方法：
[0964]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0965]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0966]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0967]
lcms m/z＝589.3[m+h]
+
[0968]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.73(d,1h),7.38(s,1h),7.10(dd,1h),6.59(s,1h),5.40
–ꢀ
5.22(m,1h),4.55
–
4.40(m,2h),4.24(dd,2h),3.66
–
3.52(m,4h),3.26
–
3.13(m,3h),3.05
–ꢀ
2.96(m,1h),2.40
–
2.26(m,1h),2.23(s,3h),2.21
–
2.09(m,2h),2.05
–
1.94(m,2h),1.94
–ꢀ
1.75(m,5h).
[0969]
实施例26：4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-6-基)喹唑啉(化合物26)
[0970]
4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizi n-7a(5h)-yl)methoxy)-7-(5-(trifluoromethyl)-1h-indazol-6-yl)quinazoline
[0971][0972]
第一步：6-溴-5-(三氟甲基)-1h-吲唑(26a)
[0973]
6-bromo-5-(trifluoromethyl)-1h-indazole
[0974][0975]
将化合物25c(616mg,2.44mmol)溶于6ml乙酸，置换氮气保护，置于冰浴下，缓慢加入亚硝酸钠(169mg,2.44mmol)的水溶液(1ml)，然后置于室温下搅拌反应12小时。饱和碳酸氢钠调节ph至7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物26a，为棕褐固体(292mg,产率45％)
[0976]
lcms m/z＝265.0[m+h]
+
[0977]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-6-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(26b)
[0978]
tert-butyl(1r,5s)-3-(8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methox y)-7-(5-(trifluoromethyl)-1h-indazol-6-yl)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxyl ate
[0979][0980]
将中间体9b(190mg，0.37mmol)，化合物26a(95mg，0.36mmol)，三(二亚苄-base丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-11'-联苯(43mg, 0.08mmol)和碳酸钠(76mg,0.72mmol)置于封管中，加入2ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至120℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物26b，为棕褐固体(58mg,产率23％)
[0981]
lcms m/z＝700.3[m+h]
+
[0982]
第三步：4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-6-基)喹唑啉(化合物26)
[0983]
4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyr rolizin-7a(5h)-yl)methoxy)-7-(5-(trifluoromethyl)-1h-indazol-6-yl)quinazoline
[0984][0985]
将化合物26b(58mg，0.083mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应60分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物26(20mg，产率40％)。
[0986]
hplc制备方法：
[0987]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[0988]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[0989]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[0990]
lcms m/z＝600.2[m+h]
+
[0991]
实施例27：6-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物27)
[0992]
6-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,
7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
[0993][0994]
第一步：6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27b)
[0995]
6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
[0996][0997]
将化合物27a(2.5g,11.58mmol)，置于高压釜中，加入70ml氨水，升温至100℃反应24小时。将反应冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(27a)，为无油状(585mg,产率26％)
[0998]
lcms m/z＝197.1[m+h]
+
[0999]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(27c)
[1000]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluoro tetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[1001][1002]
将中间体9b(160mg，0.29mmol)，化合物27b(69mg，0.35mmol)，双三苯基磷二氯化钯(21mg,0.03mmol)，和氟化钾(63mg,1.08mmol)置于封管中，加入2ml乙腈和0.5ml 水，置换氮气保护。升温至100℃反应18小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物 27c，为黄固体(92mg,产率48％)
[1003]
lcms m/z＝676.3[m+h]
+
[1004]
第三步：6-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物27)
[1005]
6-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
[1006][1007]
将化合物27c(92mg，0.136mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物27(17mg，产率22％)，为白粉末。
[1008]
hplc制备方法：
[1009]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1010]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1011]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1012]
lcms m/z＝576.3[m+h]
+
[1013]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.83
–
7.73(m,2h),7.29(s,1h),6.82(s,1h),5.40
–
5.21(m,1h), 4.52
–
4.42(m,2h),4.24(dd,2h),3.63
–
3.54(m,4h),3.27
–
3.12(m,3h),3.05
–
2.96(m,1h), 2.40
–
2.12(m,3h),2.05
–
1.94(m,2h),1.94
–
1.75(m,5h).
[1014]
实施例28：2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,
7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基苄腈(化合物28)
[1015]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-aminobenzonitrile
[1016][1017][1018]
第一步：4-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苄腈(28b)
[1019]
4-amino-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
[1020][1021]
将4-氨基-2-溴苄腈(28a)(1.65g，8.33mmol)，联硼酸频那醇酯(3.17g,12.50mmol)，醋酸钾(3.27g,33.32mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(680mg, 0.83mmol)置于封管中，加入15ml 1,4-二氧六环，置换氮气保护，升至90摄氏度下，反应 5小时。将反应冷却至室温，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物28b，为黄油状(1.6g，产率79％)。
[1022]
lcms m/z＝245.2[m+h]
+
[1023]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-2-氰基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟
四氢-1h)-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(28c)
[1024]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-cyanophenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrol izin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[1025][1026]
将中间体2f(120mg,0.20mmol)，化合物28b(98mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)和碳酸铯(130mg,0.40mmol)置于封管中，加入2.5ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至105℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物28c，为棕固体(116mg,产率92％)
[1027]
lcms m/z＝632.3[m+h]
+
[1028]
第三步：2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基苄腈(化合物28)
[1029]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-aminobenzonitrile
[1030][1031]
将化合物28c(116mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物28(39mg，产率41％)，为白粉末。
[1032]
hplc制备方法：
[1033]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1034]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1035]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1036]
lcms m/z＝532.3[m+h]
+
[1037]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.81(d,1h),7.50(d,1h),7.22(dd,1h),6.78
–
6.70(m,2h), 5.40
–
5.22(m,1h),4.53
–
4.44(m,2h),4.24(dd,2h),3.64
–
3.52(m,4h),3.27
–
3.11(m,3h), 3.06
–
2.96(m,1h),2.40
–
2.10(m,3h),2.05
–
1.94(m,2h),1.93
–
1.76(m,5h).
[1038]
实施例29：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-环丙基-4-(三氟甲基)苯胺(化合物29)
[1039]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[1040][1041]
第一步：5-溴-2-环丙基-4-(三氟甲基)苯胺(29a)
[1042]
5-bromo-2-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[1043][1044]
将化合物25b(1g,2.73mmol)，环丙基硼酸(352mg,4.10mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(221mg,0.27mmol)和碳酸铯(1.34g,4.10mmol)置于封管中，加入15ml1,4-二氧六环和4ml水，置换氮气保护。升温至80℃反应18小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物29a,为黄固体(181mg,产率24％)
[1045]
lcms m/z＝280.0[m+h]
+
[1046]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-4-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(29b)
[1047]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-4-cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as )-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octa ne-8-carboxylate
[1048][1049]
将中间体9b(185mg，0.33mmol)，化合物29a(62mg，0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)和碳酸铯(143mg,0.44mmol)置于封管中，加入2ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至110℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物29b，为棕褐固体(133mg,产率83％)
[1050]
lcms m/z＝715.3[m+h]
+
[1051]
第三步：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-环丙基-4-(三氟甲基)苯胺(化合物29)
[1052]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)aniline
[1053][1054]
将化合物29b(133mg，0.19mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物29(48mg，产率41％)，为白粉末。
[1055]
hplc制备方法：
[1056]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1057]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1058]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1059]
lcms m/z＝615.2[m+h]
+
[1060]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.84(d,1h),7.33
–
7.25(m,2h),6.61(s,1h),5.65
–
5.47(m, 1h),4.75
–
4.63(m,4h),4.24(s,2h),4.08
–
3.81(m,5h),3.52
–
3.43(m,1h),2.78
–
2.53(m,2h), 2.48
–
2.30(m,3h),2.23
–
2.10(m,5h),1.82
–
1.72(m,1h),1.05
–
0.95(m,2h),0.68
–
0.58(m, 2h).
[1061]
实施例30：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)苯胺(化合物30)
[1062]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-(cyclopent-1-en-1-yl)aniline
[1063][1064][1065]
第一步：3-溴-5-氯-4-碘苯胺(30b)
[1066]
3-bromo-5-chloro-4-iodoaniline
[1067][1068]
将3-溴-5-氯苯胺(30a)(5g，24.22mmol)溶于25ml n,n-二甲基甲酰胺，加入n-碘代丁二酰亚胺(5.99g，26.64mmol)，室温下搅拌反应3小时。然后加入饱和硫代硫酸钠溶液，
chloro-4-(cyclopent-1-en-1-yl)aniline
[1082][1083]
将化合物30d(112mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物30(30mg，产率31％)，为白粉末。
[1084]
hplc制备方法：
[1085]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1086]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1087]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1088]
lcms m/z＝607.3[m+h]
+
[1089]
实施例31：n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物31)
[1090]
n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1 h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[1091][1092]
第一步：n-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(31a)
[1093]
n-[3-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide
[1094][1095]
将原料3-溴-4-三氟甲基苯胺(1.0g，4.2mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.848 g，8.4mmol)乙酰氯(0.494g,6.3mmol),室温搅拌2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析得到化合物31a(1.0g，产率85.12％)。
[1096]
lcms m/z＝282.1[m+h]
+
[1097]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-乙酰氨基-2-(三氟甲基)苯基]-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(31b)
[1098]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-acetamido-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorot etrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[1099][1100]
将(31a)(0.15g，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.23g，0.42mmol)，碳酸铯(0.3g，1.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.038g，0.052mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(31b)(0.11g，产率36.51％)
[1101]
lcms m/z＝717.3[m+h]
+
[1102]
第三步：n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物31)
[1103]
n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1 h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[1104][1105]
将化合物(31b)(0.11g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物31(20mg，产率21.64％)，为白粉末。
[1106]
hplc制备方法：
[1107]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1108]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1109]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1110]
ms m/z(esi):617.2[m+h]
+
[1111]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),7.85
–
7.73(m,4h),7.15
–
7.07(m,1h),5.38
ꢀ–
5.16(m,1h),4.26(d,2h),4.04(dd,2h),3.54
–
3.40(m,4h),3.16
–
2.98(m,3h),2.87
–
2.78(m, 1h),2.57
–
2.52(m,1h),2.19
–
2.10(m,1h),2.09(s,3h),2.06
–
1.97(m,2h),1.90
–
1.73(m,3h), 1.71
–
1.58(m,4h).
[1112]
实施例32：n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(化合物32)
[1113]
n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1 h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide
[1114]
[1115]
第一步：n-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺酰胺(32a)
[1116]
n-[3-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide
[1117][1118]
将原料3-溴-4-三氟甲基苯胺(1.0g，4.2mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.848 g，8.4mmol)和甲磺酰氯(0.718g,6.3mmol),室温搅拌2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析得到化合物32a(1.0g，产率74.87％)。
[1119]
lcms m/z＝318.0[m+h]
+
[1120]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (32b)
[1121]
tert-butyl(1r,5s)-3-(8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methox y)-7-(5-(methylsulfonamido)-2-(trifluoromethyl)phenyl)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octa ne-8-carboxylate
[1122][1123]
将(32a)(0.16g，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.23g，0.42mmol)，碳酸铯(0.3g，1.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.038g，0.052mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(32b)(0.11g，产率34.82％)
[1124]
lcms m/z＝753.3[m+h]
+
[1125]
第三步：n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(化合物32)
[1126]
n-(3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1 h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide
[1127][1128]
将化合物(32b)(0.11g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物32(20mg，产率20.45％)，为白粉末。
[1129]
hplc制备方法：
[1130]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1131]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1132]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1133]
ms m/z(esi):653.2[m+h]
+
[1134]
实施例33：7-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1h-吲唑-5-胺(化合物33)
[1135]
7-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-1-isopropyl-1h-indazol-5-amine
[1136][1137]
第一步：7-溴-1-异丙基-5-硝基吲唑(33a)
[1138]
7-bromo-1-isopropyl-5-nitro-indazole
[1139][1140]
将原料7-溴-5-硝基-1h-吲唑(2.0g，8.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.52g，16.6mmol)和2-碘丙烷(1.7g,10mmol),升温至60℃搅拌 2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析得到化合物33a(0.9g，产率38.10％)。
[1141]
lcms m/z＝284.1[m+h]
+
[1142]
第二步：7-溴-1-异丙基-吲唑-5-胺(33b)
[1143]
7-bromo-1-isopropyl-indazol-5-amine
[1144][1145]
将33a(0.90g，3.17mmol)溶于9ml乙醇和3ml水中，加入还原铁粉(0.90g，16.0mmol) 氯化铵(1.74g,31.7mmol),升温至80℃搅拌2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析得到化合物 33b(0.56g，产率69.82％)。
[1146]
lcms m/z＝254.1[m+h]
+
[1147]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-1-异丙基-1h-吲唑-7-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33c)
[1148]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-1-isopropyl-1h-indazol-7-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotet rahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy late
[1149][1150]
将(33b)(0.13g，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.23g，0.42mmol)，碳酸铯(0.3g，1.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.038g，0.052mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(33c)(0.11g，产率38.06％)
[1151]
lcms m/z＝689.4[m+h]
+
[1152]
第四步：7-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1h-吲唑-5-胺(化合物33)
[1153]
7-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-1-isopropyl-1h-indazol-5-amine
[1154][1155]
将化合物(33c)(0.11g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物33(20mg，产率21.25％)，为白粉末。
[1156]
hplc制备方法：
[1157]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1158]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1159]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1160]
ms m/z(esi):589.3[m+h]
+
[1161]
实施例34：7-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-乙基-1h-吲唑-5-胺(化合物34)
[1162]
7-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-1-ethyl-1h-indazol-5-amine
[1163][1164]
第一步：7-溴-1-乙基-5-硝基吲唑(34a)
[1165]
7-bromo-1-ethyl-5-nitro-indazole
[1166][1167]
将原料7-溴-5-硝基-1h-吲唑(2.0g，8.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.52g，16.6mmol)，碘乙烷(1.56g,10mmol),升温至60℃搅拌2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析得到化合物34a(0.9g，产率40.30％)。
[1168]
lcms m/z＝270.1[m+h]
+
[1169]
第二步：7-溴-1-乙基吲唑-5-胺(34b)
[1170]
7-bromo-1-ethyl-indazol-5-amine
[1171][1172]
将34a(0.90g，3.34mmol)溶于9ml乙醇和3ml水中，加入还原铁粉(0.90g，16.0mmol) 氯化铵(1.74g,31.7mmol),升温至80℃搅拌2h，反应完成后，减压浓缩，柱层析
得到化合物 34b(0.56g，产率69.86％)。
[1173]
lcms m/z＝240.1[m+h]
+
[1174]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-1-乙基-1h-吲唑-7-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(34c)
[1175]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-1-ethyl-1h-indazol-7-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahy dro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[1176][1177]
将(34b)(0.12g，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环5ml和水1ml的混合溶液中，加入 9b(0.23g，0.42mmol)，碳酸铯(0.3g，1.04mmol)，pd(dppf)cl2(0.038g，0.052mmol)，氮气保护下100℃下反应2h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析得到化合物(34c)(0.11g，产率38.85％)
[1178]
lcms m/z＝675.3[m+h]
+
[1179]
第四步：7-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-乙基-1h-吲唑-5-胺(化合物34)
[1180]
7-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-1-ethyl-1h-indazol-5-amine
[1181][1182]
将化合物(34c)(0.11g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物34(20mg，产率21.77％)，为白粉末。
[1183]
hplc制备方法：
[1184]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1185]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1186]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1187]
ms m/z(esi):575.3[m+h]
+
[1188]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88
–
7.81(m,2h),7.26(dd,1h),6.87(d,1h),6.70(d, 1h),5.38
–
5.18(m,1h),4.95(s,2h),4.36
–
4.22(m,2h),4.16
–
3.97(m,2h),3.91
–
3.70(m,2h), 3.57
–
3.41(m,4h),3.19
–
2.96(m,4h),2.88
–
2.77(m,1h),2.21
–
1.97(m,3h),1.89
–
1.72(m, 3h),1.72
–
1.59(m,4h),0.91(t,3h).
[1189]
实施例35：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2,4-双(三氟甲基)苯胺(化合物35)
[1190]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2,4-bis(trifluoromethyl)aniline
[1191][1192]
第一步：(5-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(35a)
[1193]
tert-butyl(5-bromo-2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate
[1194][1195]
将化合物25b(1g，2.73mmol)溶于12ml四氢呋喃，冰浴下，加入双三甲基硅基胺基锂(6.0ml,1m)，搅拌反应0.5小时，加入二碳酸二叔丁酯(656mg,3.00mmol)，继续反应3 小
时。然后加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物(35a)，为白固体(572mg,产率45％)
[1196]
lcms m/z＝463.9[m-h]-[1197]
第二步：5-溴-2,4-双(三氟甲基)苯胺(35b)
[1198]
5-bromo-2,4-bis(trifluoromethyl)aniline
[1199][1200]
将化合物35a(0.572g,1.22mmol)，氟磺酰基二(1.65g,8.59mmol)，溶于 n,n-二甲基甲酰胺，然后加入碘化亚铜(465mg,2.44mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.11g,8.59 mmol)，置于封管中，置换氮气保护。升温至75℃反应24小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物35b，为褐固体(132mg,产率35％)
[1201]
lcms m/z＝306.0[m-h]-[1202]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-2,4-双(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢
ꢀ‑
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35c)
[1203]
tert-butyl
[1204]
(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
ꢀ‑
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[1205][1206]
将中间体9b(159mg，0.29mmol)，化合物35b(60mg，0.19mmol)，双三苯基磷二氯化钯(14mg,0.02mmol)，和氟化钾(41mg,0.71mmol)置于封管中，加入2ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至100℃反应18小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物35c，为棕固体(70mg,产率50％)
[1207]
lcms m/z＝743.3[m+h]
+
[1208]
第四步：5-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2,4-双(三氟甲基)苯胺(化合物35)
[1209]
5-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-2,
4-bis(trifluoromethyl)aniline
[1210][1211]
将化合物35c(70mg，0.094mmol)溶解于二氯甲烷2.5ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物30(26mg，产率43％)，为白粉末。
[1212]
hplc制备方法：
[1213]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1214]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1215]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1216]
lcms m/z＝643.2[m+h]
+
[1217]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.77(d,1h),7.73(s,1h),7.12(dd,1h),6.80(s,1h),5.38
–
5.22 (m,1h),4.55
–
4.40(m,2h),4.24(dd,2h),3.65
–
3.52(m,4h),3.27
–
3.11(m,3h),3.05
–
2.96 (m,1h),2.40
–
2.07(m,4h),2.04
–
1.94(m,2h),1.92
–
1.78(m,5h).
[1218]
实施例36：3-(4-(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪
ꢀ‑
7a(5h)-基)甲基)喹唑啉-7-基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺(化合物36)
[1219]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-(trifluoromethyl)aniline
[1220]
8-carboxylate
[1234][1235]
将中间体9b(200mg，0.36mmol)和化合物36c(160.0mg，0.43mmol)置于封管中，加入2ml 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26.0 mg，0.036mmol)、碳酸铯(230.0mg，0.72mmol)。在氮气保护下，升至110℃反应5h，减压除去溶剂，加入50ml水和100ml乙酸乙酯溶解，水相用50ml
×
2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用40ml饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(dcm： meoh＝15：1)得到化合物36d(200.0mg，产率：70.07％)。
[1236]
ms m/z(esi):793.3[m+h]
+
[1237]
第四步：3-(4-(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a (5h)-基)甲基)喹唑啉-7-基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺(化合物36)
[1238]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-(trifluoromethyl)aniline
[1239][1240]
将化合物36d(200mg,0.25mmol)溶于10ml的dcm中，然后于室温下滴加1ml三氟乙酸，体系继续反应3h，减压浓缩反应液，残留物经制备hplc纯化，制备液浓缩后冻干得到目标化合物36(100mg，产率：67.5％yield)。
[1241]
hplc制备方法：
[1242]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1243]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1244]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1245]
ms m/z(esi):593.2[m+h]
+
[1246]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.86(d,1h),7.30(dd,1h),6.54(d,1h),6.33(s,1h),5.67
–ꢀ
5.47(m,1h),4.76
–
4.59(m,4h),4.24(s,2h),4.09
–
3.78(m,5h),3.55
–
3.44(m,1h),
(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro
‑ꢀ
1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
[1257][1258]
将中间体9b(150mg，0.27mmol)，化合物37a(62mg，0.27mmol)，[1，1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg,0.03mmol)和碳酸铯(180mg,0.54mmol)置于封管中，加入2.5ml1,4-二氧六环和0.5ml水，置换氮气保护。升温至110℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物37b，为褐固体(83mg,产率46％)
[1259]
lcms m/z＝666.3[m+h]
+
[1260]
第三步：2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基-6-氯苄腈(化合物37)
[1261]
2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-amino-6-chlorobenzonitrile
[1262][1263]
将化合物37b(80mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷3ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物37(34mg，产率 50％)，为白粉末。
[1264]
hplc制备方法：
[1265]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1266]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1267]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1268]
lcms m/z＝566.2[m+h]
+
[1269]
实施例38：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合
物38)
[1270]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
[1271][1272][1273]
第一步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((((2r， 7as)-2-氟四氢-1h)-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(38b)
[1274]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(3-chloro-2-cyclopropyl-5-(methoxymethoxy)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2
ꢀ‑
fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
‑ꢀ
8-carboxylate
[1275][1276]
将中间体9b(200mg，0.36mmol)，化合物38a(100mg，0.34mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg,0.03mmol)和碳酸铯(220mg,0.68mmol)置于封管中，加入3ml1,4-二氧六环和0.8ml水，置换氮气保护。升温至110℃反应3小时。将反应
冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物38b，为褐固体(112mg,产率45％)
[1277]
lcms m/z＝726.3[m+h]
+
[1278]
第二步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物38)
[1279]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
[1280][1281]
将化合物38b(112mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷2ml中，然后滴入2.65ml4n盐酸
‑ꢀ
二氧六环溶液，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.8ml n, n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物38 (57mg，产率65％)，为白粉末。
[1282]
hplc制备方法：
[1283]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1284]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1285]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1286]
lcms m/z＝582.2[m+h]
+
[1287]
实施例39：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氨基-2-环丙基苄腈(化合物39)
[1288]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-amino-2-cyclopropylbenzonitrile
[1289]
[1290][1291]
第一步：5-氨基-3溴-2碘苯腈(39b)
[1292]
5-amino-3-bromo-2-iodobenzonitrile
[1293][1294]
加入2-氨基-5-溴苯腈39a(2.50g,12.69mmol)，用甲基叔丁基醚溶解，然后加入碘单质 (6.44g,25.38mmol)，二甲亚砜(3.15ml,44.41mmol)n2保护，室温下搅拌反应3小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物39b，为黄固体(1.276g,产率31％)
[1295]
第二步：5-氨基-3-溴-2-环丙基苯腈(化合物39c)
[1296]
5-amino-3-bromo-2-cyclopropylbenzonitrile
[1297][1298]
将化合物38b(580mg，1.80mmol)，环丙基硼酸(200mg，2.34mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(150mg,0.23mmol)和碳酸铯(750mg,5.4mmol)置于封管中，加入9ml1,4-二氧六环和3ml水，置换氮气保护。升温至80℃反应8小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物39c，为黄固体(163mg,产率38％)
[1299]
lcms m/z＝237.1[m+h]
+
[1300]
第三步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(5-氨基-3-氰基-2-环丙基苯基)-8-氟-2-(((2r，7as)
ꢀ‑
2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (39d)
[1301]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-3-cyano-2-cyclopropylphenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorot etrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbo xylate
[1302][1303]
将中间体9b(170mg，0.30mmol)，化合物39c(71mg，0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)和碳酸铯(200mg,0.60mmol)置于封管中，加入4ml1,4-二氧六环和1ml水，置换氮气保护。升温至110℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物39d，为棕黑固体(123mg,产率61％)
[1304]
lcms m/z＝672.3[m+h]
+
[1305]
第四步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪
ꢀ‑
7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氨基-2-环丙基苄腈(化合物39)
[1306]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-amino-2-cyclopropylbenzonitrile
[1307][1308]
将化合物39d(120mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷3ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物39(58mg，产率 56％)，为白粉末。
[1309]
hplc制备方法：
[1310]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1311]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1312]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1313]
lcms m/z＝572.3[m+h]
+
[1314]
实施例40：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(化合物40)
[1315]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,
7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
[1316][1317]
第一步：(3-溴-5-氰基-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(40a)
[1318]
tert-butyl(3-bromo-5-cyano-4-iodophenyl)carbamate
[1319][1320]
在n2的保护下，先将化合物39b(1.0g,3.10mmol)、二碳酸二叔丁酯(740mg,3.41mmol) 溶解在20ml的thf中，然后在冰浴的条件下，缓慢滴加1n lihmds(6.79ml)，滴加完毕后，将反应液移至常温条件下反应2小时，加入饱和氯化铵溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物40a，为黄油状(1.01g,产率77％)
[1321]
lcms m/z＝422.9[m+h]
+
[1322]
第二步：(3-溴-5-氰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(40b)
[1323]
tert-butyl(3-bromo-5-cyano-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate
[1324]
[1325]
在n2的保护下，依次将化合物40a(980mg，2.32mmol)、氟磺酰基二(3.12g， 16.24mmol)和碘化亚铜(660mg,3.48mmol)加入到反应试管中，然后再将n,n-二异丙基乙胺 (2.69ml，16.24mmol)溶解在10ml的dmf中并缓慢滴加到反应试管中。在75℃的油浴锅中持续反应24小时，将反应冷却至室温，加入水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物40b，为黄固体(754 mg,产率89％)
[1326]
lcms m/z＝363.0[m-h]-[1327]
第三步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟
ꢀ‑
2-(((2r,7as))-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
ꢀ‑
8-羧酸酯(40c)
[1328]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyano-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro
ꢀ‑
2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicycl o[3.2.1]octane-8-carboxylate
[1329][1330]
将中间体9b(180mg，0.32mmol)，化合物40b(120mg，0.32mmol)，[1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(26mg,0.03mmol)和碳酸铯(210mg,0.64mmol)置于封管中，加入4ml1,4-二氧六环和1ml水，置换氮气保护。升温至110℃反应3小时。将反应冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化，即得到化合物40c，为红褐固体(66mg,产率26％)
[1331]
lcms m/z＝800.3[m+h]
+
[1332]
第四步：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-8-氟-2-(2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪
ꢀ‑
7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(化合物40)
[1333]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrro lizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
[1334][1335]
将化合物40c(66mg，0.08mmol)溶解于二氯甲烷3ml中，然后滴入0.5ml三氟乙酸，
室温下反应2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物40(30mg，产率 60％)，为白粉末。
[1336]
hplc制备方法：
[1337]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1338]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1339]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1340]
lcms m/z＝600.2[m+h]
+
[1341]
实施例41：(2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基苯基)二甲基氧化膦(化合物41)
[1342]
(2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-aminophenyl)dimethylphosphine oxide.
[1343][1344]
第一步：(4-氨基-2-溴苯基)二甲基氧化膦(41c)
[1345]
(4-amino-2-bromophenyl)dimethylphosphine oxide.
[1346][1347]
将(41a)(2.86g，9.6mmol)置于封管中，加入50ml1,4-二氧六环溶解，然后依次加入 (41b)(500mg，6.4mmol)、四三苯基膦钯(1.1g，0.96mmol)、碳酸钾(1.77g，12.8mmol)和5ml 水。氮气置换气三次，加热至80℃反应12h，待反应完成后，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析(pe：ea＝5:1)得到化合物(41c)(1.07g，产率：67％)
[1348]
lcms m/z＝248.0[m+h]+
[1349]
第二步：叔丁基(1r，5s)-3-(7-(5-氨基-2-(二甲基磷酰基)苯基)-8-氟-2-((((2r，7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a)(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(41d)
[1350]
tert-butyl
[1351]
(1r,5s)-3-(7-(5-amino-2-(dimethylphosphoryl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
ꢀ‑
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[1352][1353]
将(41c)(0.16g，0.646mmol)溶解于乙腈15ml和水1.5ml的混合溶液中，加入9b(180mg， 0.323mmol)，氟化钾(0.070g，1.21mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.023g，0.032mmol)，氮气保护下100℃下反应12h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液, 水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次 (40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析(dcm：meoh＝96:4) 得到化合物(41d)(0.15g，产率：68％)
[1354]
lcms m/z＝683.3[m+h]
+
[1355]
第三步：(2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氨基苯基)二甲基氧化膦(化合物41)
[1356]
(2-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-4-aminophenyl)dimethylphosphine oxide.
[1357][1358]
将化合物(41d)(0.15g，0.22mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5ml n,n-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经hplc制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物41(50mg，产率：39％)，为白粉末。
[1359]
hplc制备方法：
[1360]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c18(19mm*250mm).
[1361]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1362]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1363]
ms m/z(esi):583.2[m+h]
+
[1364]
实施例42：3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h
‑ꢀ
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯胺(化合物42)
[1365]
3-(4-((1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h
‑ꢀ
pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)quinazolin-7-yl)-5-chloro-4-(prop-1-en-2-yl)aniline.
[1366][1367]
第一步：3-溴-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯胺(42b)
[1368]
3-bromo-5-chloro-4-(prop-1-en-2-yl)aniline.
[1369][1370]
将(14b)(0.628g，1.89mmol)溶解于乙腈30ml和水3ml的混合溶液中，加入42a(265mg， 1.58mmol)，氟化钾(0.343g，5.9mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.11g，0.158mmol)，氮气保护下100℃下反应12h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40 ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析(pe：ea＝5:1)得到化合物(42b)(0.29g，产率：75％)
[1371]
lcms m/z＝246.0[m+h]
+
[1372]
第二步：叔丁基(1r,5s)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2
‑ꢀ
氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(42c)
[1373]
tert-butyl(1r,5s)-3-(7-(5-amino-3-chloro-2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2r,7as)-2-fl uorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl)methoxy)
tetrahydroquinazolin-7-yl)naphthalen-2-ol.
[1388][1389]
第一步：3-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)环己-1-酮(43b)
[1390]
3-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)cyclohexan-1-one.
[1391][1392]
将(43a)(2.0g，6.37mmol)置于封管中，加入40ml1,4-二氧六环溶解，然后依次加环己烯酮(0.92ml，9.56mmol)、(1,5-环辛二烯)氯钌(i)二聚体(314mg，0.637mmol)、磷酸钾 (4.0g，19.11mmol)和8ml水。氮气置换气三次，加热至50℃反应12h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40ml和水25ml搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶谱柱柱层析分离纯化得到化合物(43b)(1.7g，产率：94％)
[1393]
lcms m/z＝285.1[m+h]
+
[1394]
第二步：4-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(43c)
[1395]
ethyl 4-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-oxocyclohexane-1-carboxylate.
[1396][1397]
将化合物43b(1.2g，4.22mmol)悬浮于30ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护降温至-78℃，缓慢滴加lihmds的四氢呋喃溶液(6.33ml,1mol/l，6.33mmol)，体系保持-78℃搅拌30min。然后滴加氰基甲酸乙酯(627mg，6.33mmol)，滴加完后体系自动升至室温反应2h。冷却至0℃，滴加50ml冰水淬灭反应。然后用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物43c(1.6g粗品)，无需纯化直接用于下一步反应。
[1398]
lcms m/z＝357.2[m+h]
+
[1399]
第三步：7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(43d)
[1400]
7-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-ol.
[1401][1402]
将化合物43c(1.6g粗品)溶于100ml乙醇和20ml水的混合溶液中，加入s-甲基异硫脲硫酸盐(11.75g，42.2mmol)，碳酸氢钠(15.95g，189.9mmol)。氮气保护下加热至50℃反应12h。减压浓缩除去溶剂后加入50ml水稀释，水相用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析分离纯化得到目标产物43d(950mg，两步收率：59％)。
[1403]
lcms m/z＝383.1[m+h]
+
[1404]
第四步：7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基三氟甲磺酸酯(43e)
[1405]
7-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl trifluoromethanesulfonate.
[1406][1407]
将化合物43d(950mg，2.49mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(1.65 ml，9.96mmol)，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(0.84ml，4.98mmol)，冰浴下搅拌1h。加入 20ml二氯甲烷稀释，后用20ml水洗涤反应，再用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标粗产物43e(940mg粗品)。
[1408]
lcms m/z＝515.1[m+h]
+
[1409]
第五步：3-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(43f)
[1410]
tert-butyl 3-(7-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3,8-di azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[1411][1412]
将化合物43e(940mg粗品)溶于20ml n,n-二甲基乙酰胺中，依次加入n，n-二异丙基乙胺(1.65ml，9.96mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(793mg，3.74mmol)，然后于室温下搅拌3h。加入100ml乙酸乙酯稀释，用20ml水洗有机相三次，20ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析后得到目标粗产物43f(920mg 粗品)。
[1413]
lcms m/z＝577.2[m+h]
+
[1414]
第六步：叔丁基3-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4
‑ꢀ
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(43g)
[1415]
tert-butyl 3-(7-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
[1416][1417]
将化合物43f(920mg粗品)溶于20ml四氢呋喃中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(1.72 g，9.96mmol)，室温搅拌2h。加入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌20min，加入50ml 乙酸乙酯萃取，有机层用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析得到目标化合物43g(459mg，三步收率：30％)。
[1418]
lcms m/z＝609.2[m+h]
+
[1419]
第七步：4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基) 甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(43h)
[1420]
4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)-yl) methoxy)-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline.
[1421][1422]
将化合物43g(459mg，0.755mmol)和中间体1c-1(240mg，1.51mmol)溶于20ml 甲苯中，冰浴下加入叔丁醇钠(109mg，1.13mmol)，冰浴下搅拌1h。加入20ml水淬灭反应，加入50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析分离纯化得到目标产物43h(520mg，收率：95％)。
[1423]
lcms m/z＝588.3[m+h]
+
[1424]
第八步：4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)
‑ꢀ
基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)萘-2-醇(化合物43)
[1425]
4-(4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-(((2r,7as)-2-fluorotetrahydro-1h-pyrrolizin-7a(5h)
‑ꢀ
yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)naphthalen-2-ol
[1426][1427]
将化合物(43h)(0.52g，0.88mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入三氟乙酸0.5ml，室温下反应10分钟，立即加入n，n-二异丙基乙胺调节ph至碱性。减压浓缩，残留物经制备 hplc纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物43(23mg，产率：4.8％)。
[1428]
hplc制备方法：
[1429]
1.仪器：waters 2767制备液相；谱柱：sunfire@prep c
18
(19mm*250mm).
[1430]
2.样品用dmf溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
[1431]
3.流动相a：乙腈；b：纯化水(含1％nh4hco3)；梯度洗脱，流动相a含量从5％-50％洗脱；流量：12ml/min；洗脱时间：18min。
[1432]
ms m/z(esi):544.2[m+h]
+
[1433]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.04(d,1h),7.66(d,1h),7.41
–
7.27(m,2h),7.03
–
6.96(m, 2h),5.38
–
5.18(m,1h),4.23
–
4.40(m,3h),3.95
–
3.85(m,1h),3.76
–
3.66(m,1h),3.58
–
3.51 (m,2h),3.39
–
3.33(m,1h),3.26
–
3.11(m,4h),3.08
–
2.74(m,4h),2.67
–
2.57(m,1h),2.33
–ꢀ
2.12(m,3h),2.11
–
1.74(m,9h).
[1434]
生物测试例
[1435]
生物测试1：体外kras g12d结合检测实验
[1436]
方法一：
[1437]
人重组蛋白tag1-raf1与tag2-kras-g12d配制成2.5
×
的蛋白溶液。在384孔板中加入 2μl不同浓度的化合物，加入4μl 2.5
×
的tag1-raf1与4μl 2.5
×
的tag2-kras-g12d蛋白，室温孵育60分钟。孵育结束后，加入10μl预先混合的抗体tag1-eu和抗体tag2-xl665 到微孔板中，常温孵育2小时后，使用多功能酶标仪设置激发光为320nm，发射光为615nm 和665nm，读615nm(eu)和665nm(d2)的荧光信号。根据式(1)计算信号比值ratio，运用 prism graphpad 7.0软件计算ic
50
值。
[1438]
ratio＝[signal 665]/[signal 615]*104ꢀꢀ
(式1)
[1439]
方法二：
[1440]
向384孔白板中加入2μl稀释缓冲液稀释后的不同浓度的化合物。用稀释缓冲液对250xtag2-kras-g12d蛋白和10mm gtp分别进行50倍和200倍稀释后，取混合液4μl加入测试板中。用稀释缓冲液对500x tag1-raf进行100倍稀释并取4μl加入测试板中；测试板在 25℃孵育15分钟。孵育结束后，使用检测缓冲液对anti-tag1-eu和anti-tag2-xl665分别进行 100倍和50倍稀释后，取10μl混合液加入测试板中，4℃孵育2小时。反应结束后采用多标记分析仪读取信号值，excitation:320nm,emission:615nm，665nm。
[1441]
采用公式ratio＝[signal 665]/[signal 615]
×
104计算信号比值，并使用式2计算抑制率，其中r
sample
为化合物孔信号比值，r
min
为无kras g12d蛋白对照孔信号比值，r
max
为含有 1％dmso溶剂对照孔信号比值，使用graphpad prism软件通过四参数进行曲线拟合并计算ic
50
值。试验结果见表1。
[1442]
inhibition％＝(1-(r
sample-r
min
)/(r
max-r
min
))
×
100％(式2)
[1443]
表1本发明化合物的ic
50
值
[1444]
测试方法化合物编号ic
50
(nm)方法二化合物2的三氟乙酸盐a方法二化合物3b方法二化合物4a方法二化合物8a方法二化合物12a方法二化合物14a方法二化合物15a方法二化合物19a方法二化合物36a方法二化合物37a方法二化合物38a方法二化合物43a
[1445]
a≤100nm；100nm＜b≤1000nm
[1446]
结论：本发明的化合物对kras g12d与raf1的蛋白相互作用具有良好的抑制活性。
[1447]
生物测试2：细胞增殖抑制实验
[1448]
aspc-1细胞培养条件：rpmi-1640+10％fbs+1％双抗，培养于37℃，5％co2孵箱中。第一天收集指数生长期的aspc-1细胞铺板96孔培养板，每孔80μl，铺板密度为1000个/ 孔，于37℃，5％co2孵箱中培养过夜，铺板同时铺t0孔。第二天每孔加入20μl不同浓度化合物，使每孔dmso终浓度均为0.5％，于37℃，5％co2孵箱中培养6天。第二天加药同时使用celltiter-glo试剂盒检测t0板，记为rlu0。培养结束后，每孔加入25μl检测液(cell4viability assay，promega)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，使用nivo多标记分析仪(perkinelmer) 检测化学发光读数。结果按照式(3)处理，计算出化合物各个浓度的增殖抑制率，并使用graphpad prism软件，采用四参数进行曲线拟合，计算增殖抑制率为50％时化合物的浓度gi
50
值。rlu
compound
为药物处理组的读数，rlu
control
为溶剂对照组的平均值。试验结果见表2。
[1449]
inhibition％＝(1-(rlu
compound-rlu0)/(rlu
control-rlu0))
×
100％
ꢀꢀꢀ
式(3)
[1450]
表2本发明化合物的增殖抑制活性gi
50
值
[1451]
化合物编号gi
50
(nm)化合物2的三氟乙酸盐a化合物4a化合物5b化合物6b化合物8b化合物11b化合物12b化合物13b
化合物14b化合物15b化合物16b化合物22b化合物24b化合物30b化合物36b化合物38a化合物43b
[1452]
a≤100nm；100nm＜b≤1000nm.
[1453]
结论：本发明的化合物对aspc-1细胞具有良好的增殖抑制活性。

技术特征：

1.一种通式(i-a)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中x1或x2各自独立地选自n或cr
b
；环a选自3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至6个r
a
取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；环b1选自3至8元碳环基、5至7元杂环基、5至6元杂芳基或苯基，所述碳环基、杂环基、杂芳基或苯基任选进一步被0至7个r
b
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
a
各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
b
各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基、4至8元杂环基、-o-3至8元环烷基、-o-4至8元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、4-7元杂环基或c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或者两个r
a
或两个r
b
与其相连接的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；l1、l2或l3各自独立地选自键、o、-ch
2-、-och
2-、-ch2o-、-c(＝o)-、s或nr
x
；r
x
选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；r1选自卤素、oh、氰基、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、nh2、-(ch2)
q-c(＝o)c
1-6
烷基、-(ch2)
q-c(＝o)-3至12元杂环、-(ch2)
q-c(＝o)-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环或-(ch2)
q-c
3-10
碳环，所述的ch2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个r
1a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-10
碳环、-(ch2)
q-3至12元杂环、-o-c
3-10
碳环、-o-3至12元杂环、c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)-3至12元杂环的取代基所取
代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r2选自c
1-6
烷基、c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至7个r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-6
烷基、-nhs(o)2c
1-6
烷基、-p(o)(c
1-6
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或者两个r
2a
与其直接相连的原子共同形成3至12元碳环基或4至12元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；q各自独立的选自0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述的化合物选自通式(i-aa)，aa)，选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环、单环、并环、桥环或螺环任选进一步被0至4个r
a
取代，环a1中n-h不被取代；n选自0、1、2、3或4；条件是不为m1选自0、1或2；
条件是化合物不为3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：选自未被取代的或者取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个r
a
取代基所取代，环a1中n-h不被取代；选自
其左边与l2连接，上方与环a1连接；m各自独立地选自0、1、2或3。4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，选自
选自选自选自其左边与l2连接，上方与环a1连接；m各自独立地选自0、1、2或3。5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，l2选自键、o或-c(＝o)-；r2选自c
3-10
碳环基、3至10元杂环基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个r
2a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
2a
各自独立的选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、-o-c
3-6
环烷基、-o-3至6元杂环烷基、c
6-10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或r
2a
各自独立的选自-nhc(o)c
1-4
烷基、-nhs(o)2c
1-4
烷基、-p(o)(c
1-4
烷基)2，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或者两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子。6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，r
b
各自独立的选自h、oxo、卤素、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷硫基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧
基、3至6元环烷基、4至6元杂环基、-o-3至6元环烷基、-o-4至6元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；或者两个r
b
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
1a
各自独立地选自h、卤素、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-oh、-(ch2)
q-c
3-8
碳环、-(ch2)
q-3至8元杂环、-o-c
3-8
碳环、-o-3至8元杂环、c
1-4
烷氧基、-n(c
1-4
烷基)c(＝o)-3至8元杂环的取代基所取代，所述的烷基、ch2、烷氧基、烯基、炔基、亚烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；q各自独立地选自0、1、2、3或4。7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基或吡啶基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；r
2a
各自独立的选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、nh2、氰基、cf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；或r
2a
各自独立的选自-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述的-ch3、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；或者两个r
2a
与其相连接的原子共同形成3至6元碳环基或4至6元杂环基，所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r
b
各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
r
1a
各自独立地选自h、f、cl、br、i、oxo、oh、氰基、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基、-o-环己基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。8.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(i-aaa)，l2选自键或-c(＝o)-；r
b
各自独立的选自h、oxo、f、cl、br、i、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、-o-环丙基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、oxo、cf3、cooh、nh2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基所取代；r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；或r
2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。9.根据权利要求8所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(i-aaaa)，r
b
选自h、f、cl、氰基、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-o-环丙基；
r2选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基或萘基，当被取代时，任选被0至5个r
2a
取代；r
2a
各自独立的选自h、f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代；或r
2a
各自独立的选自丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述-ch3、丙烯基、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。10.根据权利要求8所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(i-b)r2选自苯基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基，所述的苯基被1至4个r
2a
取代，所述的苯并吡唑基、苯并呋喃基、吡啶基被0至4个r
2a
取代；r
2a
各自独立的选自f、cl、oh、氰基、nh2、cf3、ocf3、-sch3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、丙烯基、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3、-p(o)(ch3)2、环戊烯基、苯基、吡唑基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、oh、甲基、乙基或环丙基的取代基所取代。11.根据权利要求1中通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
12.一种药物组合物，包括权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。13.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备与kras活性或表达量相关疾病的药物中的应用。14.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、n-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备与kras g12d活性或表达量相关疾病的药物中的应用。15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。

技术总结

一种KRASG12D抑制剂及其在医药上的应用。本发明涉及一种通式(I-a)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备与KRASG12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。或表达量相关疾病的药物中的应用。或表达量相关疾病的药物中的应用。

技术研发人员：

张晨 何平 廖鹏飞 黄清平 雷鸣 魏琦 叶飞 李瑶 倪佳 严庞科

受保护的技术使用者：

四川海思科制药有限公司

技术研发日：

2022.04.27

技术公布日：

2022/12/19