一种稠环化合物及其药物组合物和用途的制作方法

1.本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稠环化合物及其药物组合物和用途。

背景技术：

2.ras蛋白是由ras基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21kda。ras家族中，kras(kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)最为常见。kras蛋白是由kras基因编码的一种小gtp酶，是细胞生存和生长的重要调节蛋白，一旦kras被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的生存、增殖和细胞因子的释放。kras与gtp结合呈激活状态，之后gtp被kras蛋白裂解为gdp，kras再与gdp结合呈关闭状态。kras在失活与激活状态的转换受到两种因子的调节。一个是鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef，如sos1)，可催化kras与gtp的结合，促进kras的激活。另一个是gtp酶激活蛋白(gap)，可使与kras结合的gtp水解成为gdp，进而抑制kras的活性。
3.人类有两种sos同源体hsos1和hsos2，尽管sos1和sos2在结构和序列上高度相似，但它们各自的生物功能存在一定差异。研究表明，sos1在果蝇、鼠及人类中均有表达，hsos1和果蝇sos的氨基酸序列有30％的同源性，hsos1和鼠sos1有65％的同源性，hsos1和hsos2有70％的同源性。sos1是ras和rac的鸟嘌呤核苷酸交换因子，可通过调节gdp/gtp交换，在ras及rac信号通路中发挥重要的作用。
4.kras是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在kras突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见，如g12c。kras突变状态不受上游egfr基因的影响，只有野生型kras基因受到上游egfr基因的影响，因此具有突变型kras基因患者对egfr靶向药物的无效。
5.针对kras g12c突变，已经有多个药物进入临床研究阶段，如amg510、mrtx-849和ars-3248。但是，其它kras基因突变导致的肿瘤疾病仍然没有适合的方法，其中包括kras-g12d和kras-g12v，它们占所有kras驱动型癌症的一半。对sos1的选择性抑制提供了一种可能的方案：sos1抑制剂通过与sos1结合来抑制kras的激活，无论kras突变类型如何，均可实现kras阻断。临床前研究数据表明(aacr；mol cancer ther 2019；18(12 suppl):abstract pl06-01)，泛kras抑制剂可以抑制多种g12和g13 kras基因突变型肿瘤的生长。目前已经报道了一些sos1抑制剂(例如，见wo2018115380)，但本领域仍然亟需新的sos1抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的sos1抑制剂。

技术实现要素：

6.本发明的目是提供一种作为sos1抑制剂的稠环化合物及其组合物和用途，能够有效抑制sos1::kras相互作用。
7.为解决上述技术问题，本发明提供了：
8.式i所示的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构
体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐：
[0009][0010]
其中，
[0011]
环a选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；
[0012]
m1为0、1、2、3、4或5；
[0013]
r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r1组成＝o；
[0014]
r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基；
[0015]r10
选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
；
[0016]
环b选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；
[0017]
m2为0、1、2、3、4或5；
[0018]
r3为环b的取代基，每个r3出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r3相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r3组成＝o；
[0019]
所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；
[0020]r12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基。
[0021]
进一步地，所述化合物为式ii-1或式ii-2所示：
[0022][0023]
其中，
[0024]
环a选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；
[0025]
m1为0、1、2、3、4或5；
[0026]
r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r1组成＝o；
[0027]
r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基；
[0028]r10
选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
；
[0029]
u1、u2、u3分别独立选自-o-、-s-、-nr
4-、-cr
5ar5b-；
[0030]v1
、v2分别独立选自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)(o)-、-nr
4-、-cr
5ar5b-；
[0031]
r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；
[0032]r5a
、r
5b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、氰基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或r
5a
、r
5b
共同组成＝o；或r
5a
、r
5b
相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；
[0033]
r6、r7在每次出现时分别独立选自卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基；或同一碳原子上的两个r6连接
形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的两个r7连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；
[0034]
所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；
[0035]r12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；
[0036]
n1、n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；
[0037]
d1、d2、d3、d4分别独立选自0、1、2、3。
[0038]
进一步地，
[0039]
环a选自苯基；
[0040]
m1为0、1、2或3；
[0041]
r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c2烷基、卤素、氨基；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环基；所述取代基分别独立选自羟基、卤素、或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；
[0042]
r2选自氢、卤素、c1～c4烷基；
[0043]r10
选自氢、卤素、c1～c4烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、c1～c4烷氧基、二甲氨基、乙酰基；
[0044]r12
分别独立选自氢、c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
[0045]
进一步地，
[0046]
u1、u2、u3选自-o-；
[0047]v1
、v2分别独立选自-o-、-nr
4-、-cr
5ar5b-；
[0048]
r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；
[0049]r5a
、r
5b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；或r
5a
、r
5b
共同组成＝o；或r
5a
、r
5b
相连形成3～6元环烷基；
[0050]
r6、r7在每次出现时分别独立选自卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-s(o)(o)r
12
；或同一碳原子上的两个r6连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的两个r7连接形成3～6元环烷基或组成＝o；
[0051]
r4、r
5a
、r
5b
、r6、r7中所述取代基分别独立选自卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、-s(o)(o)r
12
；
[0052]r12
分别独立选自氢、c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四
氢呋喃基、四氢吡喃基；
[0053]
n1、n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；
[0054]
d1、d2、d3、d4分别独立选自0、1、2、3。
[0055]
进一步地，所述化合物为式iv-1、式iv-2、式iv-3、式iv-4所示：
[0056][0057]
其中，
[0058]r1a
、r
1b
、r
1c
独立地选自氢、取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者r
1a
、r
1b
、r
1c
中任意两个相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；
[0059]
r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；
[0060]r6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基；或同一碳原子上的r
6a
和r
6b
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
6c
和r
6d
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
7a
和r
7b
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；
[0061]
所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12
元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；
[0062]r12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基。
[0063]
进一步地，
[0064]r1a
、r
1b
、r
1c
独立地选自氢、取代或未取代的c1～c2烷基、卤素、氨基；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环基；所述取代基分别独立选自羟基、卤素、或者同一个原子上的两个取代基组成＝o。
[0065]
进一步地，
[0066]
r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的基、取代或未取代的c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；
[0067]r6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-s(o)(o)r
12
；或同一碳原子上的r
6a
和r
6b
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
6c
和r
6d
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
7a
和r
7b
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；
[0068]
r4、r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
中所述取代基分别独立选自卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、-s(o)(o)r
12
；
[0069]r12
分别独立选自c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
[0070]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084][0085]
本发明还提供了前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备非七激酶子同源物1抑制剂中的用途。
[0086]
本发明还提供了前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备和/或预防肿瘤疾病的药物中的用途。
[0087]
进一步地，所述肿瘤疾病为胰脏癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、大肠癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、胆道癌、肾癌、肝细胞癌、胃癌、毛细胞癌、滤泡性癌、鼻咽癌、咽癌、食道癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、泌尿生殖道癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓性白血病、肉瘤、成胶质细胞瘤、脑中枢神经系统癌症。
[0088]
进一步地，所述肿瘤疾病为胰脏癌、肺癌、胆管上皮癌、结肠直肠癌；
[0089]
优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。
[0090]
进一步地，所述疾病选自g12c、g12v、g12d、g12r相关kras突变的肺腺癌；g12d、g12v、g12c、g12r、g13d相关kras突变的结肠直肠腺癌；g12d、g12v、g12r、g12c、q61h相关kras突变的胰脏腺癌。
[0091]
本发明还提供了前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备和/或预防1型神经纤维瘤病、努南氏综合征、多发雀斑样痣型努南氏综合征、leopard
综合征、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征、克斯提洛氏综合征、心-面-皮肤综合征、雷吉士综合征、或nf1样综合征、遗传性牙龈纤维瘤病的药物中的用途。
[0092]
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其立体异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其氮氧化物、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其酯、或其盐为活性成分，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0093]
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物的活性成份选自前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐中的一种以上的组合。
[0094]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0095]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0096]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0097]“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
[0098]
本发明中使用的c1～cn包括c1～c2、c1～c3
……
c1～cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“c1～c6烷基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
[0099]“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。
[0100]“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直链或支链的。
[0101]“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基例如，“c3～c6环烷基”指碳原子数为3～6的环烷基。
[0102]“杂环基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环。
[0103]
杂原子包括但不限于o、s、n、p、si等。
[0104]“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
[0105]
典型的杂环基包括但不限于：
[0106]
[0107]“芳基”，是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
[0108]“杂芳基”，是指芳基中的碳原子被替换成除碳以外的其他原子，如n、o、s等原子。典型的杂芳基包括但不限于：
[0109][0110]“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
[0111]
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
[0112]
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
[0113]
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、ph、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克f-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
[0114]
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0115]
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
[0116]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂
型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0117]
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0118]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0119]
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0120]
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0121]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0122]
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
[0123]
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
[0124]
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
[0125]
本发明提供了一系列具有抑制sos1::kras活性的化合物，试验表明其对sos1::kras的具有明显的抑制作用，为以sos1为的靶点的疾病如恶性肿瘤疾病、1型神经纤维瘤病、努南氏综合征等的提供新的方案，可用于制备相关疾病的药物，同时本发明化合物具有良好的代谢稳定性，具有广阔的应用前景。
[0126]
总之本发明化合物对sos1活性具有明显的抑制作用，可用作sos1::kras抑制剂，且具有良好的代谢稳定性，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病的应用前景。
[0127]
本发明中sos1::kras表示两个蛋白相互作用，sos1::kras抑制剂即为抑制sos1和kras相互作用的抑制剂。本发明化合物与sos1的催化域结合，进而阻止sos1和kras相互作用。
[0128]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0129]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0130]
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0131]
反应的监测采用薄层谱法(tlc)或液相-质谱联用(lc-ms)。硅胶柱或薄层制备板纯化使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷/甲醇体系、正己烷/乙酸乙酯体系和石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入氨水、三乙胺等进行调节。反相制备纯化使用的展开剂体系包括但不限于：(a)a相：水，b相：乙腈；(b)a相：水，b相：甲醇。
[0132]
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
[0133]
除非特别指明，实施例中所使用的试剂可经市售获得。
[0134]
本发明中，化合物的结构是通过质谱(ms)和/或核磁共振(1hnmr)设备来确定的。化学缩写简称具有以下意义：
[0135]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0136]
thf：四氢呋喃
[0137]
dipea：n,n-二异丙基乙胺
[0138]
et3n：三乙胺
[0139]
ti(oet)4：钛酸四乙酯
[0140]
pd(pph3)2cl2：双三苯基磷二氯化钯
[0141]
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
[0142]
dast：二乙胺基三氟化硫
[0143]
nabh4：硼氢化钠
[0144]
meoh：甲醇
[0145]
etoh：乙醇
[0146]
ipa：异丙醇
[0147]
ch3cn：乙腈
[0148]
pocl3：三氯氧磷
[0149]
bf3·
et2o：乙醚
[0150]
nah：氢化钠
[0151]
zn(cn)2：氰化锌
[0152]
dcm：二氯甲烷
[0153]
dce：1,2-二氯乙烷
[0154]
dmso：二甲基亚砜
[0155]
toluene.：甲苯
[0156]
ace-cl：1-氯乙基氯甲酸酯
[0157]
nh4cl：氯化铵
[0158]
k2co3：碳酸钾
[0159]
acoh：醋酸
[0160]
tfa：三氟乙酸
[0161]
tscl：对甲苯磺酰氯
[0162]
mscl：
[0163]
t-buona：叔丁醇钠
[0164]
t-buok：叔丁醇钾
[0165]
nabh3cn：氰基硼氢化钠
[0166]
1、中间体a的制备
[0167]
(r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(a)的制备
[0168][0169]
第一步：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(a-2)的制备
[0170]
向干燥三口瓶中加入化合物a-1(25.0g,104.6mmol)，溶解于1,4-二氧六环(250ml)中，然后加入et3n(21.1g,208.5mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(45.3g,125.4mmol)，置换氮气，加入pd(pph3)2cl2(3.7g,5.3mmol)，体系在氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去部分溶剂，并向剩余溶液中加入1n盐酸，在45℃下加热搅拌0.5h。减压浓缩除去有机溶剂，加入水，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到16.8g产物a-2，收率：79％。
[0171]
第二步：(s，e)-2-甲基-n-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(a-3)的制备
[0172]
向反应瓶中加入化合物a-2(16.8g,83.1mmol)，溶解于四氢呋喃(200ml)中，加入s-叔丁基亚磺酰胺(15.1g,124.6mmol)和钛酸四乙酯(47.4g,207.8mmol)，体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙
酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到15.3g产物a-3，收率：60％。
[0173]
第三步：(s)-2-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(a-4)的制备
[0174]
向反应瓶中加入化合物a-3(15.3g,50.1mmol)，溶解于四氢呋喃(150ml)中，置换氮气，将体系冷却至-78℃，保持此温度滴加入三仲丁基硼氢化锂(1m in thf,75ml,75.0mmol)，加完后将体系缓慢恢复至室温搅拌反应过夜。将反应体系倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到7.1g产物a-4，收率：46％。
[0175]
第四步：(r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(a)的制备
[0176]
向反应瓶中加入化合物a-4(3.0g,9.8mmol)，溶解于1,4-二氧六环(15ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(15ml)，体系在室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到2.0g产物a，收率：100％。
[0177]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：204.1
[0178]
2、中间体b的制备
[0179]
(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(b)的制备
[0180][0181]
第一步：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(b-2)的制备
[0182]
向反应瓶中加入化合物b-1(10.0g,49.3mmol)，溶解于二氯甲烷(120ml)中，在冰水浴冷却下缓慢滴入dast(13.6g,84.4mmol)，加完后体系在室温下搅拌反应过夜。将反应体系倒入饱和nahco3水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到10.3g产物b-2，收率：93％。
[0183]
第二步：1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-酮(b-3)的制备
[0184]
向干燥三口瓶中加入化合物b-2(10.3g,45.8mmol)，溶解于1,4-二氧六环(130ml)中，然后加入et3n(11.6g,114.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(19.9g,55.1mmol)，置换氮气氛，加入pd(pph3)2cl2(1.6g,2.3mmol)，体系在氮气保护下加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去部分溶剂，并向剩余溶液中加入1n盐酸，在45℃下加热搅拌2h。减压浓缩除去有机溶剂，加入水，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有
机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到6.1g产物b-3，收率：71％。
[0185]
第三步：(r，e)-n-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(b-4)的制备
[0186]
向反应瓶中加入化合物b-3(3.0g,15.9mmol)，溶解于四氢呋喃(60ml)中，加入r-叔丁基亚磺酰胺(2.9g,23.9mmol)和钛酸四乙酯(10.9g,47.8mmol)，体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到3.5g产物b-4，收率：75％。
[0187]
第四步：(r)-n-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(b-5)的制备
[0188]
向反应瓶中加入化合物b-4(3.5g,12.0mmol)，溶解于四氢呋喃(50ml)中，将体系冷却至-78℃，保持此温度下分批加入nabh4(677mg,17.9mmol)，加完后体系回温至-40℃并搅拌2h。将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.9g产物b-5，收率：54％。
[0189]
第五步：(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(b)的制备
[0190]
向反应瓶中加入化合物b-5(1.9g,6.5mmol)，溶解于1,4-二氧六环(20ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(20ml)，体系在室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到1.1g产物b，收率：89％。
[0191]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：190.1
[0192]
3、中间体c的制备
[0193]
(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(c)的制备
[0194][0195]
第一步：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(c-2)的制备
[0196]
向三口瓶中加入化合物c-1(5.0g,18.5mmol)，溶解于1,4-二氧六环(50ml)中，然后加入et3n(3.7g,36.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(8.7g,24.1mmol)，置换氮气，加入pd(pph3)2cl2(650mg,0.9mmol)，体系在氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体
系冷却至室温，减压浓缩除去部分溶剂，向剩余混合液中加入1n盐酸，加热至50℃搅拌1h。减压浓缩除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到4.1g产物c-2，收率：95％。
[0197]
第二步：(r，e)-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(c-3)的制备
[0198]
向反应瓶中加入化合物c-2(1.0g,4.3mmol)，溶解于四氢呋喃(40ml)中，加入r-叔丁基亚磺酰胺(779mg,6.4mmol)和钛酸四乙酯(2.5g,11.0mmol)，将体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到460mg产物c-3，收率：33％。
[0199]
第三步：(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(c-4)的制备
[0200]
向反应瓶中加入化合物c-3(460mg,1.4mmol)，溶解于四氢呋喃(5ml)中，再加入水(0.1ml)，将体系冷却至-78℃，分批加入nabh4(93mg,2.5mmol)，加毕，将体系缓慢恢复至室温搅拌30min。将反应体系倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩干，所得粗品通过硅胶柱纯化得到310mg产物c-4，收率：66％。
[0201]
第四步：(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(c-5)的制备
[0202]
向反应瓶中加入化合物c-4(310mg,0.92mmol)，溶解于1,4-二氧六环(2ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(2ml)，体系在室温下搅拌1h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液调节体系至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩干，所得粗品通过硅胶柱纯化得到146mg产物c-5，收率：67％。
[0203]
第五步：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(c)的制备
[0204]
向反应瓶中加入化合物c-5(146mg,0.62mmol)，溶解于甲醇(4ml)中，加入pd/c(200mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，体系在氢气氛围下搅拌反应过夜。抽滤，将滤液减压浓缩干得到120mg产物粗品c，直接用于下一步反应。
[0205]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：205.2
[0206]
4、中间体d的制备
[0207]
(r)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(d)的制备
[0208][0209]
第一步：2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(d-2)的制备
[0210]
向反应瓶中加入化合物d-1a(42.9g,211.4mmol)，溶解于dmso(140ml)中，在室温搅拌下加入铜粉(13.6g,214.0mmol)，加完后体系在室温下搅拌1h，再加入化合物d-1(24.0g,84.8mmol)，体系加热至80℃搅拌反应2h。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到16.0g产物d-2，收率：68％。
[0211]
第二步：2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(d-3)的制备
[0212]
向反应瓶中加入化合物d-2(12.7g,45.5mmol)，溶解于乙醇(120ml)中，在冰盐浴冷却下分批加入nabh4(3.5g,92.5mmol)，加料过程中体系温度保持在0℃以下，加完后体系缓慢恢复至室温搅拌4h。将反应体系倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到10.1g产物d-3，收率：94％。
[0213]
第三步：1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙-1-酮(d-4)的制备
[0214]
向干燥三口瓶中加入化合物d-3(10.1g,42.6mmol)，溶解于1,4-二氧六环(100ml)中，然后加入et3n(8.6g,85.0mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(20.0g,55.4mmol)，置换氮气，加入pd(pph3)2cl2(1.5g,2.1mmol)，体系在氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去部分溶剂，并向剩余溶液中加入1n盐酸，在45℃下加热搅拌2h。减压浓缩除去有机溶剂，加入适量水，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到5.9g产物d-4，收率：69％。
[0215]
第四步：(r，e)-n-(1-(3-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(d-5)的制备
[0216]
向反应瓶中加入化合物d-4(4.0g,20.0mmol)，溶解于四氢呋喃(40ml)中，加入r-叔丁基亚磺酰胺(3.6g,29.7mmol)和钛酸四乙酯(11.4g,50.0mmol)，体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到5.1g产物d-5，收率：84％。
[0217]
第五步：(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(d-6)的制备
[0218]
向反应瓶中加入化合物d-5(5.1g,16.8mmol)，溶解于四氢呋喃(50ml)中，加入水(1ml)，将体系冷却至-78℃，保持此温度下分批加入nabh4(1.1g,29.1mmol)，加完后将体系缓慢回温至室温并搅拌3h。将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到3.1g产物d-6，收率：60％。
[0219]
第六步：(r)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(d)的制备
[0220]
向反应瓶中加入化合物d-6(2.0g,6.5mmol)，溶解于1,4-二氧六环(20ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(20ml)，室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10:1(v/v)溶剂重新溶解，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到1.1g产物d，收率：83％。
[0221]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：202.1
[0222]
5、中间体e的制备
[0223]
(r)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(e)的制备
[0224][0225]
第一步：(r，e)-n-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(e-2)的制备
[0226]
向反应瓶中加入化合物e-1(500mg,1.87mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)中，加入r-叔丁基亚磺酰胺(340mg,2.81mmol)和钛酸四乙酯(1.1g,4.82mmol)，体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃
取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到610mg产物e-2，收率：88％。
[0227]
第二步：(r)-n-((r)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(e-3)的制备
[0228]
向反应瓶中加入化合物e-2(610mg,1.65mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)中，再加入水(0.3ml)，将体系冷却至-78℃，保持此温度下分批加入nabh4(112mg,2.97mmol)，加完后体系回温至-20℃并搅拌2h。将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到447mg产物e-3，收率：73％。
[0229]
第三步：(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(e-4)的制备
[0230]
向反应瓶中加入化合物e-3(100mg,0.27mmol)，溶解于无水乙醇(5ml)中，再加入乙酸钠(24mg,0.30mmol)，pd/c(10mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，体系在氢气氛围下室温条件下搅拌过夜。将反应体系抽滤，滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到50mg产物e-4，收率：63％。
[0231]
第四步：(r)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(e)的制备
[0232]
向反应瓶中加入化合物e-4(50mg,0.17mmol)，溶解于1,4-二氧六环(1ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml)，室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10:1(v/v)溶剂重新溶解，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到30mg产物e，收率：93％。
[0233]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：190.1
[0234]
6、中间体f的制备
[0235]
(r)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(f)的制备
[0236][0237]
第一步：2-甲基-n-((r)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(f-1)的制备
[0238]
向反应瓶中加入化合物e-3(100mg,0.27mmol)，溶解于1,4-二氧六环(5ml)中，再加入纯化水(1ml)，甲基硼酸(80mg,1.35mmol)，无水碳酸钾(74mg,0.54mmol),pd(dppf)2cl2(19mg,0.03mmol)，置换氮气后。将体系加热至90℃搅拌反应2h。将反应体系抽滤，滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到70mg产物f-1，收率：85％。
[0239]
第二步：(r)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(f)的制备
[0240]
向反应瓶中加入化合物f-1(70mg,0.23mmol)，溶解于1,4-二氧六环(1ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml)，室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10:1(v/v)溶剂重新溶解，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到35mg产物e，收率：76％。
[0241]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：204.1
[0242]
7、中间体g的制备
[0243]
(r)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺(g)的制备
[0244][0245]
第一步：(r，e)-n-(1-(3,5-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(g-2)的制备
[0246]
向反应瓶中加入化合物g-1(3.1g,20.0mmol)，溶解于四氢呋喃(40ml)中，加入r-叔丁基亚磺酰胺(3.6g,29.7mmol)和钛酸四乙酯(11.4g,50.0mmol)，体系加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，过滤除去产生的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到4.3g产物g-2，收率：84％。
[0247]
第二步：(r)-n-((r)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(g-3)的制备
[0248]
向反应瓶中加入化合物g-2(4.3g,16.8mmol)，溶解于四氢呋喃(50ml)中，加入水(1ml)，将体系冷却至-78℃，保持此温度下分批加入nabh4(1.1g,29.1mmol)，加完后将体系缓慢回温至室温并搅拌3h。将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到2.6g产物g-3，收率：60％。
[0249]
第三步：(r)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺(g)的制备
[0250]
向反应瓶中加入化合物g-3(2.0g,7.7mmol)，溶解于1,4-二氧六环(20ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(20ml)，室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液，充分搅拌后减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10:1(v/v)溶剂重新溶解，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到1.1g产物d，收率：92％。
[0251]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：158.1
[0252]
实施例1
[0253]
(r)-1-(2'-甲基-4'-(((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)氨基)-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-1-基)乙-1-酮(t-1)的制备
[0254][0255]
第一步：6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1-2)的制备
[0256]
向反应瓶中加入nah(5.5g,137.5mmol,60％含量)，分散于dmso(120ml)中，用氮气置换反应瓶中的空气，在氮气保护下，将体系冷却至10℃，分批加入三化亚砜(25.6g,116.3mmol)，体系恢复至室温，搅拌1h，然后再将反应体系冷却至10℃，滴加化合物1-1(20.0g,105.8mmol)的dmso(80ml)溶液，滴加过程中，控制体系温度不高于15℃，滴毕，反应体系在室温下搅拌反应2h。将反应体系倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水反洗三次，然后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到21.0g产物1-2，收率：98％。
[0257]
第二步：(1-苄基-4-(5-溴-2-氟苯氧基)-4-基)甲醇(1-4)的制备
[0258]
向反应瓶中加入化合物1-2(14.2g,69.9mmol)和化合物1-3(16.0g,83.8mmol)，溶解于二氯甲烷(400ml)中，将体系冷却至0℃，在氮气保护下，向体系中缓慢滴加bf3.et2o(39.6g,279.0mmol)，滴毕，反应体系恢复至室温搅拌反应过夜。减压浓缩除去部分溶剂，然后加入到饱和na2co3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到8.5g产物1-4，收率：31％。
[0259]
第三步：3-((1-苄基-4-(羟甲基)-4-基)氧基)-4-氟苯腈(1-5)的制备
[0260]
向反应瓶中加入化合物1-4(2.3g,5.8mmol)，溶解于dmf(46ml)中，然后加入zn(cn)2(1.4g,11.9mmol)，置换氮气，加入pd(pph3)4(676mg,0.6mmol)，再次置换氮气，将体系加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，将滤液倒
入到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到2.0g产物1-5，收率：100％。
[0261]
第四步：1'-苄基-3h-螺[苯并[b][1,4]二恶英-2,4'-]-7-腈(1-6)的制备
[0262]
向反应瓶中加入化合物1-5(2.0g,5.8mmol)，溶解于dmf(30ml)中，然后加入t-buok(986mg,8.8mmol)，将体系加热至80℃搅拌反应2h。将反应体系冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩干得到粗品1.8g产物1-6，未进一步纯化，直接用于下一步反应，收率：96％。
[0263]
第五步：1'-苄基-6-硝基-3h-螺[苯并[b][1,4]二恶英-2,4'-]-7-腈(1-7)的制备
[0264]
向反应瓶中加入化合物1-6(1.5g,4.7mmol)，溶解于冰乙酸(12ml)中，向混合液中滴加浓硝酸(4ml)，将体系加热至60℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入到冰水中，用naoh溶液调节体系ph值至9，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到280mg产物1-7，收率：16％。
[0265]
第六步：1'-苄基-6-硝基-3h-螺[苯并[b][1,4]二恶英-2,4'-]-7-羧酰胺(1-8)的制备
[0266]
向反应瓶中加入化合物1-7(280mg,0.77mmol)，溶解于乙醇(4ml)中，加入水(1ml)和naoh(46mg,1.15mmol)，然后缓慢滴加过氧化氢水溶液(1ml)，体系在室温下搅拌反应过夜。向体系中加入水稀释，然后加入适量保险粉除去过氧化氢，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到200mg产物1-8，收率：68％。
[0267]
第七步：6-氨基-1'-苄基-3h-螺[苯并[b][1,4]二恶英-2,4'-]-7-羧酰胺(1-9)的制备
[0268]
向反应瓶中加入化合物1-8(200mg,0.52mmol)，溶解于乙醇(5ml)和水(1ml)中，然后加入铁粉(539mg,2.60mmol)和nh4cl(140mg,2.62mmol)，将体系加热至70℃搅拌反应2h。将反应体系冷却至室温后，向体系中加入乙酸乙酯和na2so4，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到78mg产物1-9，收率：42％。
[0269]
第八步：1-苄基-2'-甲基-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-4'-醇(1-10)的制备
[0270]
向管状厚壁耐压瓶中加入化合物1-9(78mg,0.22mmol)，溶解于乙醇(2ml)中，然后加入原乙酸三甲酯(265mg,2.21mmol)，将体系密封加热至120℃搅拌反应5h。将反应液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到79mg产物1-10，收率：95％。
[0271]
第九步：1-苄基-4'-氯-2'-甲基-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉](1-11)的制备
[0272]
向反应瓶中加入化合物1-10(46mg,0.12mmol)，溶解于甲苯(2ml)中，然后依次滴加入pocl3(224mg,1.46mmol)和dipea(79mg,0.61mmol)，将体系加热至85℃搅拌反应6h。减压浓缩除去溶剂，用甲苯带干残留溶剂，加入乙酸乙酯和水稀释、分层，分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到47mg产物1-11，收率：97％。
[0273]
第十步：(r)-1-苄基-2'-甲基-n-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-8'h-螺
[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-4'-胺(1-12)的制备
[0274]
向管状厚壁耐压瓶中加入化合物1-11(34mg,0.09mmol)和化合物a(26mg,0.13mmol)，溶解于异丙醇(2ml)中，加入dipea(33mg,0.26mmol)，将体系密封加热至120℃搅拌反应30h。减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到45mg产物1-12，收率：93％。
[0275]
第十一步：(r)-2'-甲基-n-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-4'-胺(1-13)的制备
[0276]
向反应瓶中加入化合物1-12(45mg,0.08mmol)，溶解于1,2-二氯乙烷(1ml)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(23mg,0.16mmol)，将体系加热至90℃搅拌反应1h，减压浓缩除去溶剂，然后向体系中加入meoh(1ml)，再将反应体系加热至80℃搅拌反应2h。减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和nahco3溶液调节体系ph值至8，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到30mg产物1-13，收率：79％。
[0277]
第十二步：(r)-1-(2'-甲基-4'-(((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)氨基)-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-1-基)乙-1-酮(t-1)的制备
[0278]
向反应瓶中加入化合物1-13(7mg,0.015mmol)，溶解于二氯甲烷(1ml)中，依次加入et3n(5mg,0.050mmol)和乙酸酐(3mg,0.029mmol)，体系在室温下搅拌反应20min。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到4mg产物t-1，收率：52％。
[0279]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：515.2
[0280]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝6.8hz,1h),7.97(s,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.36-7.30(m,1h),7.00(s,1h),5.73-5.64(m,1h),4.19-4.10(m,3h),3.77-3.68(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.10-3.00(m,1h),2.62(s,3h),2.27(s,3h),2.04(s,3h),1.79-1.58(m,4h),1.51(d,j＝7.2hz,3h).
[0281]
实施例2
[0282]
(r)-2'-甲基-n-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(甲基磺酰基)-8'h-螺-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-4'-胺(t-2)的制备
[0283][0284]
向反应瓶中加入化合物1-13(7mg,0.015mmol)，溶解于二氯甲烷(1ml)中，依次加入et3n(5mg,0.050mmol)和(3mg,0.026mmol)，体系在室温下搅拌反应20min。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到4mg产物t-2，收率：49％。
[0285]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：551.2
[0286]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝7.2hz,1h),7.97(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.36-7.30(m,1h),7.01(s,1h),5.74-5.65(m,1h),4.20-4.16(m,2h),3.55-3.46(m,2h),3.10-3.00(m,2h),2.96(s,3h),2.62(s,3h),2.27(s,3h),1.87-1.80(m,4h),1.51(d,j＝6.8hz,3h).
[0287]
实施例3
[0288]
(r)-1,2'-二甲基-n-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-8'h-螺[-4,7'-[1,4]二恶英[2,3-g]喹唑啉]-4'-胺(t-3)的制备
[0289][0290]
向反应瓶中加入化合物1-13(16mg,0.034mmol)，溶解于甲醇(1ml)中，加入甲醛水溶液(37％in water,55mg,0.678mmol)、三氟乙酸(4mg,0.035mmol)和100mg无水mgso4，反应体系在室温下搅拌1h，然后向反应体系中加入nabh3cn(6mg,0.095mmol)，反应体系在室温下搅拌反应1h。向体系中加入乙酸乙酯，过滤，滤液用饱和na2co3溶液中和，再用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到12mg产物t-3，收率：73％。
[0291]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：487.2
[0292]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57-8.35(m,1h),8.01(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.37-7.31(m,1h),7.04(s,1h),5.75-5.66(m,1h),4.26-4.17(m,2h),3.30-2.92(m,4h),2.71-2.58(m,3h),2.62(s,3h),2.30(s,3h),2.00-1.84(m,4h),1.53(d,j＝6.8hz,3h).
[0293]
实施例4
[0294]
9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,2,4a,5-四氢-4h-[1,4]恶嗪[4',3':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-4)的制备
[0295][0296]
第一步：4-氟-5-(3-(羟甲基)吗啉代)-2-硝基苯甲酸甲酯(4-2)的制备
[0297]
向反应瓶中加入化合物4-1(100mg,0.46mmol)和3-羟甲基啉(54mg,0.46mmol)，溶解于dmf(5ml)中，体系加热至60℃搅拌反应2天。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到100mg产物4-2，收率：69％。
[0298]
第二步：8-硝基1,2,4a,5-四氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪基[4,3-d][1,4]恶嗪-9-羧酸甲酯(4-3)的制备
[0299]
向反应瓶中加入化合物4-2(100mg,0.32mmol)和k2co3(66mg,0.48mmol)，分散于dmf(5ml)中，体系加热至60℃搅拌反应24h。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到80mg产物4-3，收率：85％。
[0300]
第三步：8-硝基1,2,4a,5-四氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪基[4,3-d][1,4]恶嗪-9-羧酰胺(4-4)的制备
[0301]
向密封反应管中加入化合物4-3(80mg,0.27mmol)，分散于甲醇(2ml)中，加入氨水(6ml)，将体系密封加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到40mg产物4-4，收率：53％。
[0302]
第四步：8-氨基1,2,4a,5-四氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪[4,3-d][1,4]恶嗪-9-羧酰胺(4-5)的制备
[0303]
向反应瓶中加入化合物4-4(40mg,0.14mmol)，溶解于甲醇(5ml)中，加入pd/c(20mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，体系在氢气氛围下搅拌反应2h。过滤并减压浓缩得到25mg产物6-5，收率：70％。
[0304]
第五步：9-甲基-1,2,4a,5-四氢-4h-[1,4]恶嗪[4',3':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹
唑啉-11-醇(4-6)的制备
[0305]
向密封反应管中加入化合物4-5(25mg,0.10mmol)，溶解于乙醇(2ml)中，加入原乙酸三甲酯(121mg,1.01mmol)，将体系密封加热至120℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到20mg产物4-6，收率：73％。
[0306]
第六步：11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氢-4h-[1,4]恶嗪[4',3':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉(4-7)的制备
[0307]
向反应瓶中加入化合物4-6(20mg,0.07mmol)，溶解于甲苯(2ml)中，加入pocl3(135mg,0.88mmol)和dipea(43mg,0.33mmol)，体系加热至90℃搅拌反应4h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到15mg产物4-7，收率：70％。
[0308]
第七步：9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,2,4a,5-四氢-4h-[1,4]恶嗪[4',3':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-4)的制备
[0309]
向密封反应管中加入化合物4-7(15mg,0.05mmol)，溶解于异丙醇(2ml)中，加入化合物a(21mg,0.10mmol)和dipea(23mg,0.18mmol)，将体系密封加热至120℃搅拌反应2天。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到12mg产物t-4,收率：51％。
[0310]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：459.2
[0311]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(d,j＝6.4hz,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.58(s,1h),7.53(d,j＝7.6hz,1h),7.39-7.31(m,1h),6.82(s,1h),5.77-5.68(m,1h),4.33-4.27(m,1h),4.12-4.05(m,1h),3.98-3.82(m,3h),3.74-3.66(m,1h),3.25-3.16(m,2h),2.89-2.81(m,1h),2.62(s,3h),2.26(s,3h),1.57-1.54(m,3h).
[0312]
实施例5
[0313]
9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-5)的制备
[0314][0315]
第一步：4-(2-氟-5-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5-2)的制备
[0316]
向反应瓶中加入化合物5-1(2.9g,13.4mmol)，溶解于dmf(40ml)中，然后加入5-1a(2.4g,11.1mmol)，将反应体系加热至60℃搅拌反应72h。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到2.9g产物5-2，收率：63％。
[0317]
第二步：3-(叔丁基)9-甲基8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-3,9(4h)-二羧酸酯(5-3)的制备
[0318]
向反应瓶中加入化合物5-2(2.9g,7.0mmol)，溶解于dmf(40ml)中，然后加入k2co3(1.5g,10.9mmol)，将反应体系加热至60℃搅拌反应12h。将反应体系冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到2.7g产物5-3，收率：98％。
[0319]
第三步：9-氨基甲酰基-8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4h)-羧酸叔丁酯(5-4)的制备
[0320]
向密封反应管中加入化合物5-3(2.7g,6.9mmol)，溶解于甲醇(10ml)中，然后加入氨水(30ml)，将反应体系密封加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.6g产物5-4，收率：61％。
[0321]
第四步：8-氨基-9-氨甲酰基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-3
(4h)-羧酸叔丁酯(5-5)的制备
[0322]
向反应瓶中加入化合物5-4(1.6g,4.2mmol)，溶解于甲醇(50ml)中，然后加入pd/c(300mg)，置换氢气，反应体系在氢气氛围下于室温搅拌反应2h。抽滤，滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.4g产物5-5，收率：95％。
[0323]
第五步：11-羟基-9-甲基-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯(5-6)的制备
[0324]
向密封反应管中加入化合物5-5(1.4g,4.0mmol)，溶解于无水乙醇(30ml)中，然后加入原乙酸三甲酯(5.0g,41.3mmol)，将反应体系密封加热至120℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到1.3g产物5-6，收率：87％。
[0325]
第六步：11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯(5-7)的制备
[0326]
向反应瓶中加入化合物5-6(150mg,0.40mmol)，溶解于甲苯(3ml)中，然后依次加入pocl3(740mg,4.83mmol)和dipea(234mg,1.81mmol)，将反应体系加热至90℃搅拌反应6h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加适量入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩得到129mg产物5-7，收率：82％。
[0327]
第七步：9-甲基-11-(((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯(5-8)的制备
[0328]
向密封反应管中加入化合物5-7(120mg,0.31mmol)，溶解于异丙醇(3ml)中，然后加入中间体a(125mg,0.62mmol)和dipea(139mg,1.08mmol),将反应体系密封加热至120℃搅拌反应36h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到115mg产物5-8，收率：67％。
[0329]
第八步：9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-5)的制备
[0330]
向反应瓶中加入化合物5-8(30mg,0.05mmol)，溶解于1,4-二氧六环(1ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml)，反应体系在室温条件下搅拌反应1h。减压浓缩除去溶剂，分散于二氯甲烷(2ml)中，然后依次加入et3n(16mg,0.15mmol)和(8mg,0.07mmol)，反应体系在室温条件下搅拌反应0.5h。浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到20mg产物t-5，收率：70％。
[0331]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：536.2
[0332]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(d,j＝6.4hz,1h),7.69-7.66(m,1h),7.53(d,j＝7.6hz,1h),7.39-7.31(m,1h),6.84(s,1h),5.76-5.67(m,1h),4.49-4.42(m,1h),4.23-4.16(m,1h),4.06-3.95(m,1h),3.78-3.63(m,3h),3.32-3.25(m,1h),3.0-2.87(m,5h),2.64-2.59(m,4h),2.25(s,3h),1.57-1.52(m,3h).
[0333]
实施例6～11：化合物t-6～t-11的制备
[0334]
采用与实施例5中所描述的类似方法，采用不同的中间体(分别用环丙磺酰氯、吡
啶-3-磺酰氯替代实施例5中第八步的)制备得到化合物t-6和t-7；采用与实施例5中所描述的类似方法，分别用(s)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例5中第一步的化合物5-1a制备得到化合物t-10和t-11；采用与实施例5中所描述的类似方法，分别用(s)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例5中第一步的化合物5-1a，同时用(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺替代实施例5中第七步的化合物a制备得到化合物t-8和t-9，其结构式、lc-ms及1h nmr数据如表1所示。
[0335]
表1.实施例6～11制备的化合物t6～t11的结构、lc-ms及1h nmr数据
[0336]
[0337][0338]
实施例12
[0339]
2,2-二氟-2-(3-((1r)-1-((9-甲基-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-11-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(t-12)的制备
[0340][0341]
第一步：11-氯-9-甲基-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉(12-1)的制备
[0342]
向反应瓶中加入化合物5-7(50mg,0.13mmol)，溶解于1,4-二氧六环(1ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml)，反应体系在室温搅拌反应1h，减压浓缩除去溶剂，分散于二氯甲烷(2ml)中，然后依次加入et3n(39mg,0.30mmol)和(18mg,0.16mmol)，反应体系在室温条件下搅拌反应0.5h。浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到40mg产物12-1，收率：85％。
[0343]
第二步：2,2-二氟-2-(3-((1r)-1-((9-甲基-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-11-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(t-12)的制备
[0344]
向密封反应管中加入化合物12-1(40mg,0.11mmol)，溶解于异丙醇(3ml)中，然后加入化合物d(44mg,0.22mmol)和dipea(50mg,0.39mmol),将反应体系密封加热至120℃搅拌反应36h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到30mg产物t-12，收率：52％。
[0345]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：534.2
[0346]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(brs,1h),7.68(s,1h),7.61(s,1h),7.58-7.54(m,1h),7.47-7.41(m,1h),6.40-7.35(m,1h),6.86(d,j＝1.6hz,1h),5.67(t,j＝7.2hz,1h),5.62(td,j＝6.4,2.0hz,1h),4.50-4.44(m,1h),4.21-4.15(m,1h),4.06-3.97(m,1h),3.88-3.77(m,2h),3.75-3.63(m,2h),3.32-3.26(m,1h),3.07-2.97(m,1h),2.97(s,3h),2.95-2.85(m,1h),2.65-2.58(m,1h),2.32(s,3h),1.63-1.58(m,3h).
[0347]
实施例13
[0348]
(r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-9-甲基-3-(甲基磺酰基)-1,
2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-13)的制备
[0349][0350]
采用与实施例12中所描述的类似方法，分别用(r)-11-氯-9-甲基-3-(甲基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉(13-1)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(c)替代实施例12中第二步的化合物(12-1)和化合物d制备得到化合物t-13。
[0351]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：537.2
[0352]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.69(s,1h),6.88(s,1h),6.86(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.62-5.54(m,1h),5.56(s,2h),4.47(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),4.18(d,j＝11.6hz,1h),4.04(dd,j＝10.8,8.4hz,1h),3.74-3.64(m,2h),3.04-2.96(m,1.5h),2.96(s,3h),2.96-2.88(m,1.5h),2.63(t,j＝11.2hz,1h),2.35(s,3h),1.55(d,j＝7.2hz,3h).
[0353]
实施例14
[0354]
9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-14)的制备
[0355][0356]
向反应瓶中加入化合物5-8(30mg,0.05mmol)，溶解于二氯甲烷(2ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)，反应体系在室温条件下搅拌反应1h。减压浓缩除去溶剂，加入1,2-二氯乙烷(2ml)和3-氧杂环丁酮(7mg,0.09mmol)，然后加入nabh3cn(9mg,0.15mmol)，反应体系在室温条件下搅拌反应2h。向体系中加入适量水淬灭反应，用饱和碳酸钠溶液调ph至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到10mg产物t-14，收率：39％。
[0357]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：514.2
[0358]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(brs,1h),7.79-7.74(m,1h),7.64(s,1h),7.56-7.51(m,1h),7.40-7.32(m,1h),6.83(s,1h),5.79-5.70(m,1h),4.64-4.47(m,5h),4.39-4.33(m,1h),4.07-3.94(m,3h),3.53-3.47(m,1h),3.24-3.16(m,1h),3.00-2.93(m,1h),2.90-2.77(m,2h),2.62(s,3h),2.29(s,3h),1.59-1.54(m,3h).
[0359]
实施例15～19：化合物t-15～t-19的制备
[0360]
采用与实施例5中第一到第七步所描述的类似方法，分别用(s)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例5中第一步的化合物5-1a制备得到中间体15-8和16-8，然后采用与实施例14中所描述的类似方法，分别用15-8和16-8替代实施例14中的化合物5-8制备得到化合物t-15和t-16；采用实施例14中所描述的类似方法，分别用四氢吡喃酮、1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷、丙酮替代实施例14中的3-氧杂环丁酮制备得到化合物t-17～t-19，其结构式、lc-ms及1h nmr数据如表2所示。
[0361][0362]
表2.实施例15～19制备的化合物t15～t19的结构、lc-ms及1h nmr数据
[0363][0364][0365]
实施例20
[0366]
9-甲基-n-((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪
并[1',2':4,5][1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-20)的制备
[0367][0368]
向反应瓶中加入化合物5-8(40mg,0.072mmol)，溶解于1,4-二氧六环(1ml)中，滴加入4m hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml)，体系在室温下搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和nahco3水溶液调节体系至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩干，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到30mg产物t-20，收率：91％。
[0369]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：458.2
[0370]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝7.2hz,1h),7.79-7.73(m,1h),7.55-7.50(m,2h),7.39-7.31(m,1h),6.78(s,1h),5.76-5.67(m,1h),4.33-4.27(m,1h),3.98-3.85(m,2h),3.15-3.08(m,1h),3.06-2.93(m,2h),2.85-2.76(m,1h),2.69-2.60(m,1h),2.63(s,3h),2.35-2.27(m,1h),2.25(s,3h),1.57-1.52(m,3h).
[0371]
实施例21
[0372][0373]
向反应瓶中加入化合物t-20(15mg,0.033mmol)，溶解于二氯甲烷(1ml)中，依次加入dipea(13mg,0.101mmol)和乙酸酐(5mg,0.049mmol)，体系在室温下搅拌反应0.5h。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到15mg产物t-21，收率：92％。
[0374]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：500.2
[0375]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(brs,1h),7.81-7.76(m,1h),7.75-7.70(m,1h),7.58-7.52(m,1h),7.40-7.33(m,1h),6.87(s,1h),5.81-5.72(m,1h),4.62-4.33(m,2h),4.13-3.96(m,3h),3.12-3.04(m,1h),2.97-2.81(m,2h),2.76-2.67(m,1h),2.62(s,3h),2.31(s,3h),2.13-2.07(m,3h),1.61-1.55(m,3h).
[0376]
实施例22
[0377]
(s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-9-甲基-3-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-22)的制备
[0378][0379]
采用与实施例5中所描述的类似方法，制备化合物8-7。
[0380]
第一步：(s)-9-甲基-11-(((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯(22-1)的制备
[0381]
向反应瓶中加入化合物8-7(60mg,0.15mmol)，溶解于异丙醇(3ml)中，然后加入化合物c-5(72mg,0.31mmol)和dipea(70mg,0.54mmol)，将体系密封后加热至120℃搅拌反应36h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱纯化得到20mg产物22-1，收率：22％。
[0382]
第二步：(s)-9-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(22-2)的制备
[0383]
向反应瓶中加入化合物22-1(20mg,0.034mmol)，溶解于二氯甲烷(2ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)，反应体系在室温下搅拌反应1h。减压浓缩除去溶剂，加入1,2-二氯乙烷(2ml)和3-氧杂环丁酮(7mg,0.097mmol)，然后加入nabh3cn(6mg,0.095mmol)，反应体系在室温下搅拌反应2h。向体系中加入适量水淬灭反应，用饱和na2co3溶液调ph至碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到15mg产物22-2，收率：81％。
[0384]
第三步：(s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-9-甲基-3-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-22)的制备
[0385]
向反应瓶中加入化合物22-2(15mg,0.03mmol)，溶解于乙醇(2ml)中，然后加入纯化水(0.4ml)，nh4cl(6mg,0.12mmol)和还原铁粉(7mg,0.12mmol)，将反应体系加热至50℃搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化得到10mg产物t-22，收率：71％。
[0386]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：515.2
[0387]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(brs,1h),7.58(s,1h),6.90-6.83(m,3h),6.69(s,
1h),5.61-5.51(m,3h),4.65-4.56(m,2h),4.56-4.47(m,2h),4.39-4.32(m,1h),4.06-3.92(m,2h),3.54-3.45(m,2h),3.19-3.16(m,1h),2.98-2.83(m,2h),2.83-2.64(m,2h),2.31(s,3h),1.54(d,j＝6.4hz,3h).
[0388]
实施例23
[0389]
(r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-9-甲基-3-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺(t-23)的制备
[0390][0391]
采用与实施例22中所描述的类似方法，采用不同的中间体(用(r)-11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯替代实施例22中第一步的(s)-11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-3(4h)-羧酸叔丁酯(8-7))制备得到化合物t-23。
[0392]
lc-ms(esi)m/z(m+h)
+
：515.2
[0393]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(d,j＝6.4hz,1h),7.56(s,1h),6.89-6.81(m,3h),6.70(s,1h),5.59-5.53(m,3h),4.62-4.56(m,2h),4.54-4.48(m,2h),4.37-4.32(m,1h),4.02-3.96(m,2h),3.52-3.45(m,2h),3.23-3.15(m,1h),2.96-2.91(m,1h),2.89-2.75(m,3h),2.31(s,3h),1.53(d,j＝7.2hz,3h).
[0394]
实施例24～27：化合物t-24～t-27的制备
[0395]
采用与实施例22中第一步和第二步所描述的类似方法，采用不同的原料(分别用(r)-(+)-a-甲基苄胺、中间体e、中间体f、中间体g替代实施例22中的化合物c-5)制备得到化合物t-24～t-27，其结构式、lc-ms及1h nmr数据如表3所示。
[0396]
表3.实施例24～27制备的化合物t-24～t-27的结构、lc-ms及1h nmr数据
[0397][0398][0399]
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
[0400]
药效试验
[0401]
试验例1：kras g12d gtp::sos1均相时间分辨荧光结合实验
[0402]
通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。
[0403]
在384反应板(corning,cls4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升的tag2-kras g12d(cisbio,63adk000cb17peg)蛋白和终浓度10μm的gtp(sigma,v900868)混合液。再加入5微升的tag1-sos1(cisbio,63adk000cb17peg)蛋白溶液，室温反应15分钟。所有的蛋白相互作用均发生在diluent(cisbio,62dlbddf)缓冲溶液中。加入10微升预混的
100x的anti-tag1-tb和25x的anti-tag2-xl665检测溶液，4摄氏度反应180分钟。检测试剂发生在detection buffer(cisbio,62db2fdg)中。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用graphpad prism数据分析软件分析数据。
[0404]
参照化合物bi-3406的结构为：该化合物为市售化合物。
[0405]
化合物对kras g12d gtp::sos1结合抑制活性见表4。
[0406]
表4：化合物对kras g12d gtp::sos1结合抑制活性
[0407]
[0408][0409]
从以上数据可以看出：本发明化合物对sos1活性具有明显的抑制作用，其中本发明大部分化合物与抑制作用与参照化合物bi-3406相似；t-3、t-5、t-8、t-9、t-11、t-12、t-15、t-21、t-22化合物抑制作用甚至优于参照化合物bi-3406；本发明化合物可用作sos1::kras抑制剂，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病的应用前景。
[0410]
试验例2：肝微粒体稳定性实验
[0411]
1：向t0,t5,t10,t20,t30,t60,and ncf60样品孔位中加入10μl供试品或对照品工作液和80μl微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/ml)，在blank60孔位中只添加微粒体工作液，然后将除t0和ncf60外的样品blank60、t5、t10、t20、t30和t60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟；
[0412]
2：t0样品中先加入300μl的终止液(containing 200ng/ml tolbutamide and 200ng/ml labetalol的乙腈溶液)后再添加10ul nadph再生体系工作液；
[0413]
3：孵育板blank60、t5、t10、t20、t30和t60预孵育结束后，每个样品孔内添加10μl nadph再生体系工作液以启动反应,ncf60样品孔中加入10ul 100mm磷酸钾缓冲液；
[0414]
4：孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在blank60、t5、t10、t20、t30、t60和ncf60板的每个供试品样品孔和对照品样品孔中加入300μl的终止液以终止反应；
[0415]
5：所有样品板摇匀并在4000rpm离心20分钟，分别取100μl供试品或对照品上清液稀释到300μl纯水中用于lc-ms/ms分析；
[0416]
6：数据分析，根据一级消除动力学计算t
1/2
和cl
int(mic)
(μl/min/mg)值，一级消除动力学方程式为：
[0417][0418][0419][0420][0421][0422]
人和大鼠肝微粒体稳定性测试结果见表5。
[0423]
表5：本发明部分化合物肝微粒体稳定性测试结果
[0424][0425]
从以上成药性研究数据可以看出，本发明化合物在人的肝微粒体上具有较好的代谢稳定性。
[0426]
综上，本发明化合物对sos1活性具有明显的抑制作用，可用作sos1::kras抑制剂，且具有良好的代谢稳定性，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病的应用前景。
[0427]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：

1.式i所示的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐：其中，环a选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；m1为0、1、2、3、4或5；r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r1组成＝o；r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基；r
10
选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
；环b选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；m2为0、1、2、3、4或5；r3为环b的取代基，每个r3出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r3相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r3组成＝o；所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；r
12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环
基、5～14元芳基、5～14元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：所述化合物为式ii-1或式ii-2所示：其中，环a选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；m1为0、1、2、3、4或5；r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；或者同一个原子上两个r1组成＝o；r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基；r
10
选自氢、卤素、取代或未取代的c1～c
10
烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
；u1、u2、u3分别独立选自-o-、-s-、-nr
4-、-cr
5a
r
5b-；v1、v2分别独立选自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)(o)-、-nr
4-、-cr
5a
r
5b-；r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；r
5a
、r
5b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、氰基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或r
5a
、r
5b
共同组成＝o；或r
5a
、r
5b
相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；
r6、r7在每次出现时分别独立选自卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基；或同一碳原子上的两个r6连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的两个r7连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；r
12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；n1、n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；d1、d2、d3、d4分别独立选自0、1、2、3。3.根据权利要求2所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：环a选自苯基；m1为0、1、2或3；r1为环a的取代基，每个r1出现时独立地选自取代或未取代的c1～c2烷基、卤素、氨基；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环基；所述取代基分别独立选自羟基、卤素、或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；r2选自氢、卤素、c1～c4烷基；r
10
选自氢、卤素、c1～c4烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、c1～c4烷氧基、二甲氨基、乙酰基；r
12
分别独立选自氢、c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。4.根据权利要求2或3所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：u1、u2、u3选自-o-；v1、v2分别独立选自-o-、-nr
4-、-cr
5a
r
5b-；r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；r
5a
、r
5b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；或r
5a
、r
5b
共同组成＝o；或r
5a
、r
5b
相连形成3～6元环烷基；
r6、r7在每次出现时分别独立选自卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-s(o)(o)r
12
；或同一碳原子上的两个r6连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的两个r7连接形成3～6元环烷基或组成＝o；r4、r
5a
、r
5b
、r6、r7中所述取代基分别独立选自卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、-s(o)(o)r
12
；r
12
分别独立选自氢、c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；n1、n2分别独立选自0、1、2、3、4、5；d1、d2、d3、d4分别独立选自0、1、2、3。5.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：所述化合物为式iv-1、式iv-2、式iv-3、式iv-4所示：其中，r
1a
、r
1b
、r
1c
独立地选自氢、取代或未取代的c1～c
10
烷基、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～14元芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者r
1a
、r
1b
、r
1c
中任意两个相连形成取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的3～12元杂芳基；r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取
代或未取代的c2～c
10
烯基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c
10
烷基、取代或未取代的2～10元杂烷基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c2～c
10
烯基；或同一碳原子上的r
6a
和r
6b
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
6c
和r
6d
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
7a
和r
7b
连接形成取代或未取代的3～6元环烷基或组成＝o；所述取代基分别独立选自卤素、c1～c
10
烷基、c2～c
10
烯基、c1～c
10
卤代烷基、c1～c
10
烷氧基、c1～c
10
烷硫基、2～10元氧杂烷基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基、-c(o)or
12
、-c(o)r
12
、-c(o)nhr
12
、-nhc(o)r
12
、-s(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
、-s(o)(o)nhr
12
、-nhs(o)(o)r
12
、-s(o)nhr
12
、-nhs(o)r
12
；或者同一个原子上的两个取代基组成＝o；r
12
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、氨基、2～10元杂烷基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基。6.根据权利要求5所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：r
1a
、r
1b
、r
1c
独立地选自氢、取代或未取代的c1～c2烷基、卤素、氨基；或者任意两个r1相连形成取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环基；所述取代基分别独立选自羟基、卤素、或者同一个原子上的两个取代基组成＝o。7.根据权利要求5或6所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：r4选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的基、取代或未取代的c2～c6烯基、-c(o)r
12
、-s(o)(o)r
12
；r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-c(o)r
12
、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代或未取代的基、c2～c6烯基、-s(o)(o)r
12
；或同一碳原子上的r
6a
和r
6b
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
6c
和r
6d
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；或同一碳原子上的r
7a
和r
7b
连接形成3～6元环烷基或组成＝o；r4、r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
、r
7a
、r
7b
中所述取代基分别独立选自卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、氨基、羧基、羟基、硝基、3～6元环烷基、氧杂环丁烷基、-s(o)(o)r
12
；r
12
分别独立选自c1～c6烷基、氨基、3～6元环烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、
四氢吡喃基。8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备非七激酶子同源物1抑制剂中的用途。10.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备和/或预防肿瘤疾病的药物中的用途。11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述肿瘤疾病为胰脏癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、大肠癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、胆道癌、肾癌、肝细胞癌、胃癌、毛细胞癌、滤泡性癌、鼻咽癌、咽癌、食道癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、泌尿生殖道癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓性白血病、肉瘤、成胶质细胞瘤、脑中枢神经系统癌症。12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述肿瘤疾病为胰脏癌、肺癌、胆管上皮癌、结肠直肠癌；优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述疾病选自g12c、g12v、g12d、g12r相关kras突变的肺腺癌；g12d、g12v、g12c、g12r、g13d相关kras突变的结肠直肠腺癌；g12d、g12v、g12r、g12c、q61h相关kras突变的胰脏腺癌。14.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐在制备和/或预防1型神经纤维瘤病、努南氏综合征、多发雀斑样痣型努南氏综合征、leopard综合征、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征、克斯提洛氏综合征、心-面-皮肤综合征、雷吉士综合征、或nf1样综合征、遗传性牙龈纤维瘤病的药物中的用途。15.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其立体异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其氮氧化物、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其酯、或其盐为活性成分，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。16.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的活性成份选自权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非
对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐中的一种以上的组合。

技术总结

本发明提供了一种稠环化合物及其药物组合物和用途，涉及医药技术领域。该稠环化合物为式I所示的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐。本发明化合物对SOS1活性具有明显的抑制作用，可用作SOS1::KRAS抑制剂，且具有良好的代谢稳定性，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病的应用前景。前景。前景。