王志强 刘荣花 储以微② （复旦大学基础医学院免疫学系，上海 200032）
中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2023）04-0673-09［摘
要］ 近年来，调节性B 细胞（Breg ）在肿瘤免疫研究中备受瞩目，多种实体肿瘤中均发现其大量浸润，直接或间接
影响抗肿瘤免疫功能，发挥免疫调节效应。然而肿瘤浸润Breg 的表型特征及其复杂的功能和机制尚有待系统解析。在此，基于现有研究成果，本文对肿瘤浸润Breg 的表型、作用模式、驱动因素及临床相关性进行论述。
［关键词］ 调节性B 细胞；肿瘤免疫逃逸；肿瘤浸润细胞；免疫调节
Regulatory B cell and tumor immune evasion
WANG Zhiqiang ， LIU Ronghua ， CHU Yiwei. Department of Immunology ， School of Basic Medical Sciences ， Fudan University ， Shanghai 200032， China
［Abstract ］ In recent years ，Regulatory B cell （Breg ） is attracting increasing attention in tumor immunology. It has been found
that a large number of them infiltrate in a variety of solid tumors ， and directly or indirectly affect anti -tumor immune function to play an immune regulatory effect. However ， the phenotypic characteristics of tumor -infiltrating Breg accompanied with its function and the underlying mechanisms remain to be elucidated. Here ，based on current research results ， this article review the phenotype ， functions ，
driving factors and clinical significance of tumor -infiltrating Breg.
［Key words ］ Regulatory B cell ；Tumor immune evasion ；Tumor infiltrating lymphocyte ；Immune regulation
1 调节性B 细胞的发现
B 淋巴细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的
淋巴样干细胞分化发育而来，主要介导体液免疫，同时作为专职抗原提呈细胞协助启动T 细胞应答。此外，B 细胞还可通过多种方式（分泌细胞因子）调节免疫应答，参与免疫稳态，其缺失可导致自身
免
doi ：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.04.001
①本文受国家自然科学基金重点项目（81730045）；国家自然科学 基金创新研究体项目（82121002）资助。
②通信作者，复旦大学，上海 200032，E -mail ：yiweichu@fudan.edu 。
· 专家述评 ·
王志强，2019年毕业于郑州大学
生命科学学院生物技术专业，获理学 学士学位，2019年进入复旦大学基础 医学院免疫学系攻读博士研究生，师从储以微教授，主要从事肿瘤相关B 细胞
的研究。
刘荣花，复旦大学生物医学研究
院研究员，课题组长（PI ），上海市第五人民医院双聘PI，硕士生导师，入选上海市科技启明星计划（2019）、上海市卫健委优秀青年医学人才培养计划（2018）、上海市东方特聘教授（2022），中国免疫学会基础免疫分会委员。在Immunity ，Gastroenterology ，Hepatology ，
Immunology ，Clinical Cancer Research ，Cancer Letters 等免疫学、肿瘤学权威期刊发表论文30余篇。获中国免疫学会 第八届青年学者奖，
上海市自然科学奖二等奖。
储以微，复旦大学教授，博士生导
师。中国免疫学会副理事长，上海市免
疫学会副理事长，复旦大学基础医学院免疫学系主任，复旦大学生物研究中心主任。长期从事肿瘤免疫及免疫生物、炎癌转化的免疫学机制以及调节性B 细胞与自身免疫性疾病和肿瘤的基础研究，承担国家自然科学基金
重点及面上项目，科技部重大研发计划等，研发了快速DC 疫苗、新型BITE -T 细胞免疫技术。在Immunity 、PNAS 、Cell Research 、Gasteroenterology 、Hepatology 、Cancer Immunology Research 、Journol of Immunology 等发表SCI 收录论文168篇，编写专著18本，获授权发明专利6项，获第十七届上海市医学科技奖一等奖、上海市自然科学二等奖、中华医学科技奖
三等奖及第三十一届上海市技术发明奖金奖。
疫反应加剧［1-2］。2002年，哈佛医学院的ATUL K BHAN实验室在肠炎小鼠模型的肠系膜淋巴结中发现了一类以CD1d上调为特征的B细胞亚，通过产生IL-10抑制肠炎进展，并首次将这具有免疫调节功能的B细胞定义为调节性B细胞（regulatory B cell，Breg）［3］。除了自身免疫性疾病，作为肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中主要的B细胞亚，Breg在肿瘤免疫中的重要性也逐渐显现。2006年，DOROTHY SCOTT实验室发现使用B细胞缺失小鼠清除B细胞来源的IL-10，增强了T细胞对黑素瘤的抗肿瘤免疫反应［4］。2010年，MICHAEL KARIN实验室发现肿瘤浸润B细胞来源的淋巴毒素可促进前列腺癌小鼠的肿瘤进展［5］。随后，该团队发现在奥沙利铂的胰腺癌中，大多数肿瘤浸润B细胞为IgA+细胞，这IgA+B细胞表达PD-L1、IL-10和Fas-L，抑制抗肿瘤免疫，被清除后可成功根除肿瘤［6］。据此，肿瘤浸润B淋巴细胞（tumor-infil‐trating B lymphocytes，TIL-B）受到国内外研究者的重视，并已在多种TME中证实Breg的存在及其助力肿瘤免疫逃逸功能，包括头颈癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌等［7-12］。这些令人振奋的发现使Breg成为肿瘤免疫研究中一个快速发展的方向。
2 调节性B细胞亚
调节性T细胞（regulatory T，Treg）可分为两种类型：天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）和诱导
产生的适应性调节性T细胞（iTreg），且二者的表型、核心转录因子均较为一致。不同于Treg，Breg大多由诱导产生而非天然存在，是各种外界刺激不同阶段的B细胞诱导分化而成，包括未成熟B细胞（imma‐ture B cell）、成熟B细胞［如滤泡B细胞（follicular B cell）］、记忆B细胞（memory B cell）和浆（母）细胞（plasma cell/plasmablast）等均可被诱导分化为Breg。由于肿瘤类别的不同及TME组成的复杂性，造就了Breg表型和效应分子的多样性。总结所有Breg亚可以看出，不同肿瘤中人和小鼠的Breg亚、表型特征甚至功能分子，均存在较大的异质性（表1），这也是Breg相较于Treg研究难度大，空白点多的重要原因。
3 调节性B细胞的功能
已有研究发现Breg通过经典的细胞间接触和分泌细胞因子发挥免疫逃逸作用。新近研究发现Breg也可通过分泌免疫球蛋白、小分子代谢物甚至神经递质发挥调节性和免疫逃逸作用，丰富了人们对Breg功能的认知（图1）。
3.1 经典效应分子 Breg可通过经典效应分子IL-10、TGF-β1、IL-35、PD-L1发挥免疫抑制作用。储以微实验室聚焦消化系统肿瘤中的Breg，证实在肠癌患者及相应的小鼠肠癌模型中Breg分泌TGF-β1诱导CD4+T细胞分化为Treg，介导肿瘤免疫逃逸［11］；在肝细胞癌中的Breg通过产生IL-10抑制CD8+T细胞增殖，减少IFN-γ和TNF-α分泌，削弱其对肿瘤细胞的杀伤，促进肿瘤生长［10］。与此同
时，MICHAEL KARIN实验室在前列腺癌、肝细胞癌中均发现浆细胞样Breg表达高水平的PD-L1、IL-10、TGF-β，抑制CD8+T细胞的增殖和活化，促进肿瘤进展和化疗耐药［22］。YULIYA PYLAYEVA-GUPTA实验室聚焦胰腺癌中的Breg，发现一CD1d hi CD5+ Breg特异性依赖IL-35，激活CD8+ T细胞的转录因子STAT3，进而抑制CXCR3、CCR5和IFN-γ表达来拮抗CD8+ T细胞在肿瘤内浸润和效应功能发挥［13，27］。而IL-35可由BCR和TLR4信号协同刺激B细胞诱导产生［28］。TIMOTHY C WANG实验室发现在胰腺导管腺癌小鼠模型中具有免疫抑制性的PD-L1+B细胞数量增多，抑制了细胞毒性T淋巴细胞的活性，促进肿瘤的发生发展［25］。邝栋明实验室发现，PD-1hi Breg在晚期肝细胞癌中约占所有B细胞的10%。这些PD-1hi Breg表现出独特的免疫表型（CD5hi CD24−/+ CD27hi/+CD38dim），通过分泌IL-10抑制肿瘤特异性T 细胞反应，从而促进肿瘤生长［16］。近期有研究发现甲状腺癌患者肿瘤中PD-1+ Breg较外周血明显富集，并以IL-10非依赖的方式抑制T细胞的活力和增殖［29］。综上所述，Breg通过分泌抑制性细胞因子在各类肿瘤中促进肿瘤免疫逃逸。
3.2 免疫球蛋白A和免疫球蛋白G B细胞负责体液免疫反应，其产生抗体的特性不容忽视。其中，免疫球蛋白A（IgA）是重要的抗体，在黏膜表面提供第一道免疫屏障。研究显示，分泌型IgA在肿瘤免疫中具有双重作用。一方面，非特异性IgA与巨噬细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞上表达的Fcα受体（FcαR）结合，阻断抗体依赖性细胞毒性（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和吞噬作用（antibody dependent cellular phagocytosis，ADCP），介导肿瘤免疫逃逸［30］。另一
方面，IgA也在某些肿瘤中发挥抗肿瘤作用。研究显示，卵巢癌肿瘤浸润B细胞来源的IgA通过抗原依赖的Fcα/μ+髓系细胞的重定向，导致肿瘤细胞死亡。此外，通过pIgR+肿瘤
细胞的非特异性IgA 转胞吞作用使肿瘤细胞对T 细胞的溶细胞杀伤敏感，从而阻碍肿瘤恶性进展［31］。IgA 在肿瘤中承担何种角还与其克隆性，即肿瘤内免疫球蛋白库中克隆扩增的程度，以及免疫球蛋白基因片段中体细胞超突变的数量密切相关。在卵巢癌中，一些肿瘤抗原可被IgA 特异性识别，IgA 显示高克隆性，起到抗肿瘤作用；而肝细胞癌小鼠的BCR 测序结果显示，只有少量肿瘤相关B 细胞来源的IgA 产生克隆扩增；同时，IgA+B 细胞通过其表
达PD -L1抑制CTL ，介导肿瘤免疫逃逸［22］。因此，分析肿瘤内IgA 的表达和克隆对评估IgA 在肿瘤中的作用至关重要。
除了免疫球蛋白IgA ，邝栋明实验室发现IgG 也参与Breg 的免疫调节。他们证实70%来自肝癌组织的浆细胞表达IgG ，但不表达IgM 或IgA ，浆细胞产生的IgG 可通过激活巨噬细胞Fc 受体，诱导其产生IL -6、IL -10和CCL20，进而抑制CD8效应T 细胞的抗肿瘤能力［32］。近期，该课题组也证实唾液酸化修饰
表1 肿瘤相关Bregs 的表型和特征
Tab.1 Phenotypes and characteristics of tumor -associated Bregs
Breg type Bregs identified in human cancer
Immature B cell Follicular B cell LARS B Plasmablast Memory B cell PD -1hi
Breg
Tim1+
Breg
B10CD25+Breg ADO -producing Breg
Bregs identified in mouse of cancer T2-MZP Plasma cell IgA +
Breg
tBreg
PD -L1+ Breg B1a
Phenotype CD19+CD24hi
CD38hi
CD19+CD73+CD39+CD23+CD21−
CD19+B220−CD20−IgD −CD38+CD27+CD138−
CD19lo CD27hi
CD19+
CD24hi
CD38−
IgM +
CD19+CD5hi CD27hi/+
CD38dim
CD5hi
CD24−
CD27
−/+
CD38+/hi
CD19+CD24hi CD27+
CD19+CD25+CD19+
CD39+
CD73
+
B220+CD23+IgM hi CD21hi
CD19low IgA +B220−CD138+ MHC II low
CD19+
IgA
+
CD19+
CD81hi
CD25+
CD19+PD -L1+CD19+
CD5+
CD1d
int
CD43+
Cancer type Pancreatic ductal adenocarcinoma Head & neck carcinoma Colorectal cancer Colorectal cancer
Melanoma Hepatocellular carcinoma Hepatocellular
carcinoma
Gastric cancer ；Breast carcinoma ，Head & neck
Squamous carcinoma Head & neck
carcinoma Melanoma Liver cancer Colorectal cancer
4T1 breast cancer Pancreatic ductal adenocarcinoma Melanoma
Effector function IL -10
IL -35Adenosine TGF -β1IL -10TGF -β1PD -L1PD -1IL -10IL -10IL -10IL -10ADO
N/A PD -L1IL -10
TGF -β1PD -L1IL -10TGF -β1TGF -β1PD -L1IL -10Location and characteristic
Locate in peripheral blood ； inhibit CD8+ T cell through IL -10 and IL -35Locate in peripheral blood and tumor ； inhibit the function of effector B cell by producing ADO Locate in tumor ；induce Treg mediated by TGF -β1
Locate in tumor and is gut -homing due to the higher expression of α4β7；suppress IFN -γ and TNF -α
expressions of T cells through IL -10Locate in peripheral blood ； overexpress TGF -β1， induce Treg mediated by TGF -β1
Locate in tumor ；interact with PD -L1 through an IL -10-dependent pathway ， leading to T cell dysfunction and
promoting tumor progression Locate in peripheral blood and tumor ； inhibit CD8+T cell
proliferation and TNF -α and IFN -γ production
Locate in peripheral blood and tumor ； inhibit proliferation of CD4+T cell through IL -10
Locate in tumor ； induce Treg in an
IL -10-dependent manner
Locate in peripheral blood and tumor ； suppress the function
of effector B cell and the proliferation of CD4+T eff cell
Preferentially accumulate in tumor -draining lymph nodes Locate in tumor ； suppress cytotoxic CD8+T cell by
PD -L1， IL -10 and TGF -β1
Locate in tumor ； repress the proliferation and function of CD8+T cell
Locate in tumor ； induce Treg mediated by TGF -β1
Locate in tumor ； inhibit activity of CD8+T
through PD -L1
Locate in tumor ； reduce T helper 1 type cytokine production
in tumor -infiltrating CD8+T cell by producing IL -10
Reference
［13］［7］［11］
［14］
［15］［16］
［17］［9］［18， 19］
［20］
［21］［22］
［23］
［24］［25］［26］
的IgG 抗体通过结合DC -SIGN +
巨噬细胞，激活其Raf -1通路，上调ATF3，清除抗肿瘤的Ⅰ型干扰素，发挥促肿瘤作用［33］。
3.3 神经递质与代谢物 除了以上经典的效应分子和免疫球蛋白， B 细胞也可产生小分子代谢物介导免疫逃逸。分子量小且易溶的代谢物不仅是细胞内生化过程中必不可少的产物，其释放到细胞外环境中时，也会影响邻近细胞。SIDONIA FAGA‐RASAN 实验室发现活化的B 细胞和浆细胞可以合成和分泌小分子代谢物γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ，GABA ）。GABA 是调节神经元间信号传递的主要抑制性神经递质，其高表达于大脑、外周淋巴
结和肠系膜淋巴结。人外周血和小鼠淋巴结中，GABA 在B 细胞中的表达量远高于T 细胞。在MC38结直肠癌皮下瘤模型中发现B 细胞缺失或B 细胞特异性失活的GABA 生成酶GAD67显著增强CD8+T 细胞的杀伤功能，且GABA 能够促进单核细胞分化为抗炎性巨噬细胞，分泌IL -10，抑制CD8+T 细胞的抗肿瘤功能［34］。PATRICK J SCHULER 实验室在头颈癌患者的肿瘤组织和外周血中发现CD39+CD73+ Breg 通过胞外核苷酶CD39和CD73水解ATP 产生
大量外源性腺苷（adenosine ，ADO ），ADO 结合CD73−效应性B 细胞（B effector cell ，Beff ）表面的ADO 受体下调胞内布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase ，BTK ）的磷酸化和Ca 2+内流，抑制BCR 信号通路，削弱Beff 的活化增殖。由于BCR 诱导的BTK 磷酸化仅在Beff 中检测到，而非Breg ，因此是特异性地抑制效应B 细胞［7］。该研究团队此前也证实Breg 来源的
ADO 抑制CD4+、CD8+ T 细胞的增殖［20］。此外，ADO 下游通路中BTK 作为一个关键的B 细胞激
酶，还可调节CD1d hi CD5+ Breg 在胰腺肿瘤微环境中的分化。用特异性较高的BTK 抑制剂Tirabrutinib 体外处理B 细胞可抑制CD1d hi CD5+ Breg 的诱导分化，阻止IL -10和IL -35产生。Tirabrutinib 原位胰腺病变小鼠可明显破坏CD1d hi CD5+ Breg 在间质的积聚，促进基质内CD8+IFNγ+ CTL 细胞增多，肿瘤细胞增殖减少，揭示了BTK 在调控CD1d hi CD5+ Breg 分化中的作用，强调其作为胰腺癌靶点的潜力［35］。
此外，BERND JAHRSD ÖRFER 实验室在多种实体肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌）患者中发现一由IL -21诱导产生、分泌颗粒酶B （granzyme B ，GrB ）的Breg （CD19+CD38+CD1d + IgM +CD147+），通过降解T 细胞的TCR ζ链抑制T 细胞增殖。GrB + Breg 还表达IL -10和吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine -2，3-dioxygenase ，IDO ）等关键的调
控分子［36］。由于分泌IDO 的B 细胞远高于T 细胞（31.5% vs 7.4%），使用IDO 抑制剂可明显削弱B 细胞对T 细胞增殖的抑制效应，减少Treg 形成［37］，提示IDO 具有炎症调节作用，有望作为一个Breg 行使肿
瘤免疫逃逸的效应分子和药物靶点功能。还有一项研究显示肝细胞癌患者中存在一聚集在肿瘤浸润边缘的非典型IgG +记忆性B 细胞（CD20+IgD −
IgG +CD27−CD38−），这些细胞产生GrB 和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL/TNFSF10），
进而直接杀伤肿瘤，表现出良好的预后诊断价值［38］。提示B 细胞来源的GrB 的功能多样性可能与B 细胞的活化状态和其他功能分子的存在有关。目前，这一领域的研究较少，需要更多证据支撑。
4 调节性B 细胞的驱动因素
由于没有明确的谱系标记，Breg 的起源仍不清楚。因此，寻诱导初始B 细胞分化成为Breg 的驱动因素非常关键。现有的研究结果显示，肿瘤细胞自身代谢物、外泌体，以及周围免疫微环境组分均参与驱动B 细胞向Breg 分化，而分化的过程又涉及代谢重塑、表观修饰等多重内驱力的变化（图1）。4.1 细胞外驱力
4.1.1 肿瘤代谢物 肿瘤细胞代谢物可诱导Breg 形成。2013年就有研究发现非转移性乳腺癌细胞表达和利用5-脂氧化酶（5-lipooxygenase ，5-LO ）途径的代谢物白三烯B4（leukotriene B4，LTB 4），激活B 细胞中过氧化物酶增殖体激活受体α（peroxisome pro‐liferator -activated receptor α，PPARα），诱导B
细胞分
图1 肿瘤相关Bregs 的驱动因素和效应模式
Fig.1 Driving factors and functions of tumor -associated
Bregs
化为tBreg（tumor-evoked Breg），tBreg分泌TGF-β将CD4+ T细胞转化为支持肿瘤转移的FOXP3+ Treg，促进免疫逃逸和肿瘤转移［24］。近期，ARYA BIRAGYN 实验室在高转移性4T1小鼠乳腺癌模型中证实，肿瘤细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stro‐mal lymphopoietin，TSLP）下调骨髓中B细胞前体表面CCR4和VLA4表达，导致前B细胞（pre-B）附着能力下降而过早迁移到外周，在脾脏和原发肿瘤中非自然积累。循环的pre-B-like细胞在肿瘤细胞产生的代谢物5-LO诱导下分化为CD25+ tBreg，从而下调抗肿瘤免疫反应并促进肺转移。缺失TLSP表达的肿瘤细胞或缺失TLSP受体表达的B细胞均阻止了循环中pre-B-like细胞的聚集和癌症转移［12］。
4.1.2 肿瘤外泌体 外泌体是细胞外囊泡的一种类型，直径为30~200 nm，包含多种生物物质（miRNAs、circRNAs、蛋白质、脂质和可溶性因子），这些物质被转移到靶细胞，参与调控摄取细胞的基因表达。研究发现，来自肿瘤细胞的外泌体可调节B细胞的表型和功能。肝肿瘤细胞来源的外泌
体表面特异性携带HMGB1（high mobility group box 1），其与B细胞表面的TLR2/4受体结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路，促进肿瘤组织中Tim1+（T cell Ig and mucin domain）Breg的大量累积，Tim1+ Breg大量分泌IL-10，抑制CD8+T细胞的增殖和效应性功能发挥［17］。另外，有研究发现从食管鳞癌患者外周血或食管癌细胞系分离得到的外泌体与健康人外周血B细胞共孵育可诱导IL-10+Breg和PD-1high Breg产生，并在肿瘤局部大量累积［39］。
4.1.3 免疫微环境 TME中存在具有高度免疫抑制作用的髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived sup‐pressor cells，MDSCs）。MDSCs作为在TME中抑制T细胞活性的异质性髓系细胞，通过多种方式诱导B细胞向调节性分化。JESSY S DESHANE 实验室报道了MDSCs相关IDO在调节Breg体内和体外分化中的重要作用。MDSCs是肺癌TME中IDO的主要产生者，使用IDO敲除小鼠和髓系细胞特异性缺失IDO小鼠构建的肺癌模型，其脾脏和肿瘤组织浸润的CD19+CD5+CD1d high IL-10+ Breg明显减少，肿瘤进展也明显减慢［8］。胶质母细胞瘤相关的MDSCs通过递送外泌体转运膜结合的PD-L1，能够被TIL-B细胞摄取，膜结合PD-L1的获得赋予这些B细胞抑制表型，随后分泌TGF-β和IL-10，抑制CD8+ T细胞活化效应［40］。另外一项研究发现荷瘤小鼠脾脏中MDSCs 通过分泌IL-10和TGF-β1诱导初始B细胞向IgA+ 浆细胞分化［41］。另一方面，MDSCs通过直接的细胞间相互作用诱导Breg分化或调节其功能。4T1乳腺癌
TME中的MDSCs以细胞间接触依赖的方式将正常B细胞分化为具备PD-L1+PD-1−Breg表型的亚，从而抑制效应T细胞作用［42］。肝细胞癌中的MDSCs 可通过其表面Tim-4分子作用于Tim-1+Breg，上调Breg IL-10+分泌，增强Tim-1+ B细胞的肿瘤免疫逃逸［17］。在另一项肝癌研究中发现，活化的肝癌CD4+ T细胞刺激巨噬细胞产生CXCL10。CXCL10结合B细胞上的CXCR3，通过细胞内信号调节使其成为产生IgG的浆细胞，该类IgG与巨噬细胞上的Fc受体结合，诱导产生IL-6和IL-10等，抑制效应T 细胞的抗肿瘤能力［32］。
针对肿瘤浸润B细胞的数量和类型，有研究发现肝细胞癌患者TIL-B中超过50%是FcγRⅡlow/−Breg，并显示CD69+BTLA−激活表型，这些细胞的高浸润与癌症进展呈正相关。肿瘤环境中半成熟树突状细胞（CD11c high CD11b high CD83+ CD86+ HLA-DR+）通过CD95-CD95L（FAS-FASL）依赖的途径诱导产生FcγRⅡlow/−B细胞。在没有外界刺激的情况下，激活的FcγRⅡlow/−B细胞是功能性IL-10的主要产生者［43］。此外，曹雪涛实验室在小鼠模型中发现调节性DC（CD11b hi Ia low）衍生的IFN-γ和CD40L可诱导脾脏B细胞分化成一种独特的FcγⅡb hi的Breg，其通过产生IL-10抑制CD4+T细胞反应［44］。由此看来，DC细胞也可诱导Breg分化。
4.2 细胞内驱力
4.2.1 代谢重塑 能量代谢支撑免疫细胞信号转导、细胞因子的产生和抗体分泌等重要生物学过程［
45］。氨基酸代谢作为细胞内重要代谢途径，在维持细胞氧化还原稳态和表观遗传修饰中发挥作用。既往研究证明RagA蛋白感知氨基酸在协调胚胎发育、介导造血干细胞功能和促进Treg细胞功能中发挥不可或缺的作用［46-47］。近期也有研究显示氨基酸与TIL-B细胞的功能异质性有关。例如，在肺癌中，研究发现氨酸代谢物L-犬尿氨酸（L-Kyn）作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的内源性配体，通过AHR、Toll样受体4-髓系分化初级反应基因88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）依赖性方式促进Breg分化［8］，提示氨酸代谢是肺癌进展过程中调节B细胞功能的一个靶点。本课题组近期的研究显示肠癌浸润Breg与亮氨酸偏好和氧化磷酸化相关。在小鼠模型中，肠癌浸润B细胞表现出亮氨酸偏好性，亮氨酸经L型氨基酸转运蛋白进入细胞内，与定位在线粒体上的亮
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