[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1634945A
[43]公开日2005年7月6日[21]申请号200410079552.2
[22]申请日2004.11.08[21]申请号200410079552.2
[71]申请人昆明贵金属研究所
地址650221云南省昆明市二环北路核桃箐(昆
明贵金属研究所)[72]发明人普绍平 余尧 王玉天 高文桂 刘祝东
[74]专利代理机构昆明正原专利代理有限责任公司
代理人赛晓刚
[51]Int.CI 7
C07F 15/00A61P 35/00
权利要求书 1 页 说明书 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂C 8H 14N 2O 4Pt 的制备方法，工艺流程以顺式－二碘环己二胺合铂(II)为反应物，在避光条件下将其加入30℃～80℃硝酸银AgNO 3水溶液中反应4～10小时，滤液中加入草酸钾K 2C 2O 4反应2～7小时，摩尔比Pt(DACH)I 2∶AgNO 3∶K 2C 2O 4＝1∶2∶1，可得奥沙利铂固体产品。本发明的奥沙利铂制备方法，工艺流程简便，生产成本低廉，目标产物收率高，达到90％以上。 200410079552.2
权 利 要 求 书
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1.抗肿瘤药物奥沙利铂的制备方法，其结构式如下：
其特征在于采用顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)为反应
物，其分子式Pt(DACH)I 2，其结构式为：
在避光条件下将其加入30℃～80℃硝酸银AgNO 3水溶液中反应4～10小时，滤液中
加入草酸钾K 2C 2O 4反应2～7小时，摩尔比Pt(DACH)I 2∶AgNO 3∶K 2C 2O 4＝1∶2∶1。
200410079552.2
说 明 书
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奥沙利铂的合成
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂的合成制备。 背景技术
奥沙利铂属铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂又名草酸铂，英文名Oxaliplatin ，缩写为L-OHP ，全称为顺式-草酸(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(I I )[c i s -o x a l a t o (t r a n s -(1R ，2R )-(-)-1，2-d i a m i n o c y c l o h e x a n e )p l a t i n u m (I I )]，分子量为397.33，化学结构式：
奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm 公司开发，1997年在法国获批准应用于临床，主要用于转移性大肠直肠癌。目前已在多个国家或地区获批准应用于临床。美国FDA 也认可批准大肠直肠癌。奥沙利铂是以草酸根及反式-(-)-1，2环己胺(DACH)作配体与二价金属铂形成的配合物。《贵金属》2000年第21卷第1期刊载的“草酸铂的合成及其结构表征”一文中，报道了奥沙利铂的合成方法，其合成路线
为：
《Drugs of the future》1989年第14卷第6期刊载的“Oxaliplatin”一文中也报道了
奥沙利铂的合成方法，其工艺路线为：
上述两篇文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯环己二胺合铂(II)为中间体，加入硝酸银水解反应，然后过滤除去氯化银沉淀物，母液中加入草酸钾或草酸
钠，反应后生成奥沙利铂水溶液，减压浓缩得奥沙利铂产品。这种制备技术由于采用多步化学反应，导致工艺流程冗长复杂，其产品收率可达85％。 发明内容：本发明目的在于提供一种产品收率高生产成本低的奥沙利铂制备方法。 本发明的奥沙利铂制备方法，以顺式—二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)为反应物，其分子式Pt(DACH)I2，其结构式为：
在避光条件下将其加入30℃至80℃的硝酸银AgNO3水溶液中反应4～10小时，滤除碘化银沉淀，滤液中加入草酸钾K2C2O4反应2～7小时，反应过程中，Pt(DACH)I2、AgNO3和K2C2O4三者的反应摩尔比为：Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1，得到奥沙利铂产品。
本发明的化学反应流程为：
反应式(1)
反应式(2)
在实施本发明过程中，可以稍微提高Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1比例关系中K2C2O4的投料量，即在[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2与K2C2O4的反应关系中，K2C2O4的投料量大于反应式(2)中的理论反应摩尔比。
上述技术方案中，在所选择的硝酸银AgNO3水溶液反应温度30℃至80℃条件下，可以获得较好的反应速度。在所选择的反应时间4～10小时内，Pt(DACH)I2与AgNO3之间的反应已基本完成，但超出该反应时间范围的期间却会导致反应不完全或延长生产周期而无实际意义。草酸钾K2C2O4与[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2反应时间范围的选择与Pt(DACH)I2与AgNO3反应的作用基本相同。
本发明的奥沙利铂制备方法与上述文献报道的方法相比，本发明的合成方法可使奥沙利铂产品从溶液
中直接析出，而不必经过浓缩工序，因而缩短了生产周期，简化了生产工序，使工艺方法操作简便。由于省略了浓缩工序，节省了诸如旋转蒸发仪之类昂贵的生产设备，极大地降低了本发明的生产成本。发明人发现，采用将Pt(DACH)I2加入AgNO3溶液的投料顺序，可以避免碘化银沉淀包裹银离子和所生
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成的反应产物，使各反应物反应完全，获得极高的转化效率。较之上述文献报道的方法，本发明奥沙利铂产率提高3～5个百分点以上。即采用本发明合成技术后，较之上述文献报道的方法，每生产千克奥沙利铂产品，可增加收入约12000元。此外，采用顺式-二碘(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(I I )为反应物的副产品为碘化银，由于碘化银分子粒径大于氯化银，其相应的团聚物颗粒也大于氯化银。因此，较之氯化银团聚物颗粒，极易过滤去除碘化银沉淀团聚物颗粒。 具体实施方式：发明采用的试剂及材料
1.Pt(DACH)I 2，分子量为：563.08。采用将K 2PtCl 4溶于适量水中，加入过量的分析纯KI ，30min 后等当量加入DACH ，2小时后过滤沉出的黄沉淀，分别用水、乙醇及丙酮洗涤，70℃干燥，得P t (D A C H )I 2产品，纯度≥98％。
2.AgNO 3，市售，分析纯。
3.K 2C 2O 4，市售，分析纯。
实施例1：3克A g N O 3溶于适量去离子水中，温度控制在40℃左右，加入5克Pt(DACH)I 2避光搅拌反应7小时，然后过滤除去AgI 沉淀，母液加入1.6克K 2C 2O 4反应4小时，过滤析出的白结晶分别用水、乙醇洗涤烘干，获得3.14克奥沙利铂固体产品，产率约90.0％。经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。 元素分析：测定值为C：24.20％，H：3.59％，N：7.03％，Pt：49.07％。理论值为C ：24.19％，H ：3.55％，N ：7.05％，Pt ：49.09％。组成与理论吻合。 红外吸收光谱：IR 光谱(KBr 压片cm -1
)：N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C ＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N (480)；Pt-O(310)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表1。 表1
m/e 相对丰度相应碎片398100分子离子峰3537[Pt(DACH)CO 2]+1159[C 6H 15N 2]+9820[C 6H 12N]+81
11
[C 6H 9]+
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