中图分类号：G306 文献标识码：A
0序言
冠状病毒的表面规则排列着长长的凸起物，由病毒的刺突蛋白（spike，S蛋白）构成，也是感染细胞的关键蛋白。以mRNA巨头莫德纳（Moderna）为代表的药厂研发的新冠疫苗，就是利用mRNA技术在人自身细胞内制造稳定且免疫原性强的刺突蛋白，训练我们的免疫系统识别病毒，从而激发免疫反应。但 冠状病毒的刺突蛋白极不稳定，华人科学家王年爽利用结构生物学，到了两个可以稳定中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）刺突蛋白的脯氨酸突变K986P和V987P(以下简称S-2P技术) [1]。这一突破性成果，也为他和团队在《SCIENCE》首发解析新冠病毒的刺突蛋白结构打下了基础[2]。主流报刊在评论王年爽及其发现的S-2P等技术时说的“没有王年爽美国预防新冠未必这么爽”也进一步说明了这项技术的重要程度。
面对COVID-19在全球大流行，迫切需要疫苗来进行控制。截至2020年12月，世界卫生组织已记录了超过214个COVID-19候选疫苗，其中有51种进入临床评估，III期试验13项及在某些地区有几种疫苗被授权紧急使用[3]。全球进展最快的莫德纳（Moderna）、辉瑞（Pfizer）的包裹在脂质纳米颗粒中的mRNA疫苗；牛津/阿斯利康与强生的腺病毒疫苗；Novavax的蛋白亚单位疫苗也都采用了氨基酸突变的S蛋白作为免疫原。多项研究表明S蛋白可能是疫苗或抗体最好的单一靶点，但S蛋白不稳定，容易从融合前构象转变为融合后构象，脱落带有包含免疫主导表位的亚基。所以稳定S蛋白很重要，而S-2P已然成为稳定S蛋白的利刃。
我国现在五条技术路线同步加快推进疫苗研发，包括：灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒疫苗载体疫苗。笔者分析已经公布的疫苗信息，排除灭活疫苗，发现绝大多数都选择了S蛋白或其RBD结构域作为核心免疫原，由于S-2P在稳定S蛋白中发挥着关键作用，因此本文梳理、分析了S-2P技术的专利布局、权属关系以及权利要求保护范围，重点关注我国目前研发
的候选疫苗是否涉及到S-2P技术的知识产权风险，为合理利用该技术发展新冠病毒疫苗提出建议，同时也为基因工程疫苗是否存在专利风险提供分析框架。
1S-2P技术改进及其应用
1.1技术改进
冠状病毒的S蛋白本身不稳定，容易产生构象变化，而稳定S蛋白融合前构象并增强融合前S蛋白表
作者简介：魏应亮（1987—），男，湖北荆州人，硕士，助理研究员，专利审查员，研究方向：生物医药领域发明专利审查；艾超仁（1991—），男，湖北仙桃人，硕士，研究实习员，专利审查员，研究方向：生物医药领域发明专利审查；赵永江（1978—），男，山东潍坊人，博士，副研究员，专利审查员，研究方向：生物医药领域发明专利审查。
并能够激发更强更持久的免疫反应。
1.2专利布局
S-2P已成为国外新冠病毒疫苗的关键免疫原，这一技术已申请专利WO2018081318A1，申请人是美国卫生及公共服务部、达特茅斯学院与斯克里普斯研究学院，名称为“冠状病毒融合前S蛋白及其用途”，目前仅进入美国US20200061185A1与欧洲EP3532095A1。该专利核心发明人王年爽在新型冠状病毒基因组序列公布后，立即制备了新型冠状病毒的S-2P，而后与Moderna公司开发了mRNA疫苗，也进一步突变四个氨基酸稳定S蛋白，分别申请了美国专利，工程化冠状病毒S蛋白US63/032,502、2019-nCoV疫苗US62/972,886和融合前S蛋白US62/412,703。
1.3S-2P技术在国外新冠病毒疫苗中的应用
沉寂了4年的S-2P技术随着COVID-19的流行恰到好处地走进了大众的视野。基于前期MERS的研究，王年爽团队很快利用冷冻电镜技术解析了新型冠状病毒表面S蛋白的近原子结构。随后Moderna、BioNTech、Novavax、Janssen等药物公司利用S-2P制备高免疫原性的疫苗，目前均已进入III期临床试验或上市（见表1）。疫苗的相对较少。笔者认为背后的主要原因是灭活疫苗研发较慢，而基因工程疫苗研发相对较快；另一方面，灭活疫苗的研发对场地安全防护等级有较高要求，条件要求相对苛刻。但传统疫苗量产相对容易，而基因工程疫苗的规模化生产则存在考验。以下分析临床实验进展较
快的国内企业基因工程新冠病毒疫苗。
2.2mRNA核酸疫苗
复星医药的疫苗来自BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2，关键免疫原是S-2P。BioNTech作为研发企业，分别与Pfizer与复星医药在不同地区合作开展疫苗的临床试验与销售。目前复星医药已在中国进行临床Ⅱ期试验。BioNTech与Moderna同为S-2P的mRNA疫苗，两者之间存在一定的专利侵权风险。
军事科学院秦成峰团队与苏州艾博生物开发了一种脂质纳米颗粒包裹的mRNA（mRNA-LNP），它编码SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）（编码RBD的第319-541位残基）作为候选疫苗（称为ARCoV）。另外，ARCoV生产为液体制剂，可以在室温下保存至少1周。不过该候选疫苗仍处于早期临床试验中。中国临床试验注册中心网站上的数据显示，沃森的候选疫苗ARCoV在6月开始了一期临床试验后，于10
月
表１国外基于Ｓ－２Ｐ
技术开发的疫苗
叶刀》发表[4]。2020年8月11日，该疫苗获得中国发明专利授权（申请号：CN2020101935878，申请日：2020年3月18日）。以人5型复制缺陷腺病毒（E1、E3联合缺失）为载体，免疫原未COVID-19的全长S 蛋白，蛋白编码序列经密码子优化。
由厦门大学夏宁邵教授团队、香港大学陈鸿霖教授团队和北京万泰生物药业股份有限公司共同研发的鼻喷新冠肺炎疫苗，已成功通过国家药品监督管理局的应急审批，获准开展临床试验。该疫苗是在双重减毒的普通季节性流感病毒载体内，插入新冠病毒刺突蛋白基因片段研发而成的活病毒载体疫苗，是目前已获准开展临床试验的新冠肺炎候选疫苗中唯一采用鼻腔喷雾接种方式的疫苗，通过模拟呼吸道病毒天然感染途径激活局部免疫应答和全身性免疫应答发挥保护作用。
2.4蛋白亚单位疫苗
微生物所高福团队和严景华团队研发的这款新冠疫苗采用重组DNA技术，以新型冠状病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的受体结合区（RBD）独特二聚体（氨基酸残基第319-537位作为串联重复）作为抗原，再辅以传统佐剂研制而成，不携带任何形式的外源标签，构象独特、免疫原性高，安全性好。目前已申请专利，申请号：CN202010847271.6，申请日：2020年8月21日。智飞生物和中科院微生物所对新冠疫苗I、II期临床试验安全性和免疫原性关键数据进行了揭盲，结果符合预期，在临床试验中显示了很好的安全性和免疫原性，其SARS-CoV-2真病毒中和抗体阳转率达到96%以上，可进一步开展下一
步临床试验。该疫苗已经在湖南省湘潭市湘潭县开始国内部分的III期临床试验。目前，中科院微生物所和智飞生物还在积极推动该疫苗在乌技术手段不同，因而该疫苗的不存在侵权风险。
四川大学华西医院的疫苗已进入临床二期，该疫苗关键免疫原是S基因RBD区域319-545aa引入昆虫细胞生产出高质量的重组疫苗蛋白。研究论文[5]表明疫苗在动物体内有很好的免疫应答，其产生的抗体在体外能阻断RBD与细胞表面表达的ACE2结合，并中和了SARS-CoV-2假病毒和SARS-CoV-2活病毒的感染。华西医院研究团队成立了成都威斯克生物医药有限公司，已开始向国家专利局提交了多项新冠疫苗的专利。但S-RBD作为疫苗的专利，其授权存在一定的风险。
2.5细胞疫苗
深圳市免疫基因研究院开发了两款进入临床一期的新冠疫苗，分别是慢病毒载体修饰的树突状细胞DC和细胞毒性T淋巴细胞CTL疫苗、慢病毒载体修饰的人工抗原提呈细胞APC。该疫苗关键免疫原是慢病毒载体表达基于选定的病毒蛋白域的合成小基因SMENP。该新冠疫苗技术较新颖，专利授权前景大。
3风险分析
本次风险分析的对象是临床进展较快的中国企业，分析的基础是公开获取的资料，因产品内部研发或资料保密的因素而存在一定的局限性。
3.1S-2P核心专利保护范围分析
WO2018081318A1是PCT专利，优先权日为2016年10月25日，目前仅进入美国与欧洲，未进入中国（依据PCT申请流程和中国专利公开的期限判断，该专利申请不会进入中国）。权利要求1请求保护了一种重组冠状病毒S胞外三聚体的免疫原，包含在七肽重复序列1（HR1）和中心螺旋之间的连接处或附近包含一
Patent Analysis of Viral Targets for Vaccines Against COVID-19
WEI Yingliang, AI Chaoren, ZHAO Yongjiang
( Patent Examination Cooperation Hubei Center of the Patent Office, CNIPA, Wuhan 430075) Abstract: Based on the published patents or journal of the new coronavirus (COVID-19) vaccine，we discuss which viral elements are used in COVID-19 vaccine candidates in our country, focusing on the possible S-2P intellectual property risks involved, and provide appropriate suggestions for development of S-2P technology in vaccine.
Key words: COVID-19; vaccine; S-2P; patent; risk
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Analysis of Patent Information Based on Data Mining
ZHENG Jiang, GAO Xiang, ZHANG Xin
(Material Engineering Invention Examination Department of the Patent Office, CNIPA, Beijing 100088) Abstract: As a new form of combination of building foundation and ground source heat pump in renewable energy field, energy piles are gaining more attention in recent years. In this paper, based on the data mining of patent information, the patent applications of structures of energy piles are analyzed from the aspects of the filing trend, the applicant countries, the application types, the examination conclusions, the important applicants, etc. The paper indicates that the technologies are developing from the early interests on the structures and materials of piles, the connections and configurations of tubes, the connections between piles and tubes to the diversification on structures, the refinements of processes, the integrations of pile/tube, which would be helpful for the innovators to understand the application status and the technology trends, as well as to adjust research direction.
Key words: energy pile; heat pump; patent; data mining
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