[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1500781A
[43]公开日2004年6月2日[21]申请号03158992.8
[22]申请日96.12.20[21]申请号03158992.8
[30]优先权
[32]1995.12.20 [33]US [31]08/575,648[62]分案原申请数据
96199733.8 1996.12.20
[71]申请人沃泰克斯药物股份有限公司
地址美国马萨诸塞
[72]发明人G·W·比密斯 J·P·杜费 W·H·夫里
德曼 J·M·C·格莱克 D·J·利温格斯顿 M·D·穆里肯 M·A·穆科 R·E·泽尔
[74]专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标
事务所
代理人郭建新
[51]Int.CI 7
C07D 315/00C07D 307/30C07D 309/28C07C 237/12
A61K 31/365A61K 31/22A61P 29/00A61P 1/18A61P 1/16A61P 1/00A61P 19/02A61P 19/10A61P 21/04A61P 11/00A61P 13/12A61P 3/10A61P 7/00A61P 17/06A61P 35/00A61P 25/28A61P 9/10
权利要求书 7 页 说明书 56 页
[54]发明名称
白介素－1β转化酶的抑制剂
[57]摘要
本发明涉及一类新的化合物，它们是白介素－1β转化酶的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物。本发明的这些化合物和药用组合物适合于抑制ICE活性，且因此可以有利地作为对抗白介素－1－和编程性细胞死亡－介导的疾病，包括炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、传染性疾病和变性疾病。本发明还涉及抑制ICE活性的方法和使用本发明化合物和组合物用于处理白介素－1介导的疾病的方法。 03158992.8权 利 要 求 书第1/7页
1.一种由下述化学式代表的化合物，
其中
n是0、1或2；
R11是：
或
m是1或2；
R12和R13独立地选自-R7、-C(O)-R7和-C(O)-N(H)-R7，或者R12和R13一起形成4-8元饱和环状基团； R2是-H或任选由A r、-O H、-O R7、-C(O)-O H、C(O)-N H2或-O R5取代的-C1-6直链或支链烷基；
R7选自-A r、任选由-A r取代的-C1-6直链或支链烷基、任选由A r 取代的-C1-6直链或支链链烯基和任选由A r取代的-C2-6直链或支链炔基；
-C(O)-R7，
-C(O)-OR9，
-C(O)-N(R9)(R10)，
-S(O)2-R7，
-C(O)C(O)-R7，
-R7，和
-H；
每一A r是独立地选自下列的环状基团：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基，和选自下列的杂环芳基：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-
三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，并且所述芳基任选由下列基团单或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OR14、-NO2、-S(O2)-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-O R9、-C F3、-O C F3、C1-6直链或支链烷基、1，2-亚甲二氧基、-CN、或
-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；
每一R14是-H或C1-6直链或支链烷基；
每一R9和R10独立地选自-H、-Ar和任选由-Ar取代的C1-5直链
或支链烷基；
每一R4是任选由-Ar或-W取代的-C1-5直链或支链烷基；
W是-OR9、-SR9、-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)、-C(O)-OR9或
-N(R9)(R10)；
R3是-C H2A r或5至15元非芳族环状基团，它含有1至3个环，且任选含有0至2个桥环氧原子、硫原子或氮原子，其中该环状基团任选
与Ar稠合；
其前提是，当-Ar是由含有R9或R10的基团取代，而R9或R10又
包含一或多个另外的-A r基团时，则这些-A r基团不被含有R9或R10的基团取代。
2.一种由下述化学式代表的化合物：
其中
m是1或2；
n是0、1或2；
R1选自下列基团：
-CN，
-C(O)-H，
-C(O)-CH2XR6，
-C(O)-CH2F，
-C＝N-O-R7，和
-C(O)-R8；
X选自O、S、S(O)和S(O)2；
R6独立地选自：
-H、
-(CH2)p-Ar，和
-C(O)-Ar；
p是0、1、2或3；
R7选自-A r、任选由-A r取代的-C1-6直链或支链烷基、任选由A r
取代的-C1-6直链或支链链烯基和任选由A r取代的-C2-6直链或支链炔基；
R8选自下列基团，其中任一环可以任选由下列基团单或多取代：-N H2、-C(O)-O H、-F、-C l、-B r、-I、-O H、-N O2、-C N、-全氟烷基
C1-3烷基、-R5、-O R5、-O R7、-N(H)-R5、-N(H)-R7、1，2-亚甲二氧基和-SR7：
和
其中Y独立地选自O和S；
每一A r是一环状基团，独立地选自下列碳环芳基：苯基、1-萘基、
2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基，和选自下列的杂环芳基：2-呋喃基、
3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔
唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，且环状基团任选由下列基团单或多取代：-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-C F3、-O C F3、C1-6直链或支链烷基、1，2-亚甲二氧基、-C N、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；
每一R9和R10独立地选自-H、-Ar和任选由Ar取代的-C1-5直链
或支链烷基；
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