氟化剂的活性评价方法和酯化合物的制造方法与流程

1.本发明涉及氟化剂的活性评价方法和酯化合物的制造方法。

背景技术：

2.氟是在医药农药、材料领域等最尖端技术领域中备受关注的元素，寻求有效地获取氟化化合物的方法。作为获取氟化化合物的简便方法，可列举出使用氟化剂对非氟化化合物进行氟化的方法。近年来报告/销售了以(二乙基氨基)三氟化硫(dast(注册商标))、2,6-二甲基-4-叔丁基-三氟磺酰基苯(fluolead(注册商标))等为首的各种氟化剂，其能够将氟有效地导入至非氟化化合物中(例如参照专利文献1)。
3.在使用氟化剂时，需要事先掌握其活性度。作为预估氟化剂的活性度的方法，已知的是使用nmr的方法(例如参照专利文献2)、利用滴定或离子电极而对氟含量进行定量的方法(例如参照专利文献3)。另外，如果是fluolead那样的以三氟磺酰基芳香族化合物作为骨架的氟化剂，则已知如下方法：利用胺将氟化剂中包含的杂质、即氟化亚磺酰基芳香族化合物转化为亚磺酰胺化合物，进而，利用醇将三氟磺酰基芳香族化合物转化为亚磺酸酯化合物后，利用hplc等来测定亚磺酸酯化合物的含量，由此评价活性度(参照专利文献4)。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：日本特表2015-509907号公报
7.专利文献2：日本特表2009-544735号公报
8.专利文献3：日本特开2003-064034号公报
9.专利文献4：国际公开第2018/186331号

技术实现要素：

10.发明要解决的问题
11.绝大多数氟化剂对水不稳定，因暴露于空气中的湿气等而缓缓分解，作为氟化剂的活性降低。因此，需要在使用氟化剂之前预先调查其活性度。
12.在专利文献2所述的nmr测定中，能够求出氟化剂中包含的活性种的含有率，可以认为求出的含有率相当于活性度。但是，该评价方法需要昂贵且必须运行维护的核磁共振装置而不经济，因而寻求更为简便的评价方法。另外，氟化剂中的杂质有可能阻碍氟化反应，含有率有时也不会直接成为活性度。
13.在专利文献3所述的利用滴定或离子电极来测定氟含量的情况下，也会检测出氟化剂中的氟化氢等杂质，因此，难以准确地确定作为氟化剂的活性度。
14.专利文献4所述的将氟化剂转化为亚磺酸酯化合物，并利用hplc进行定量的方法中，需要将三氟磺酰基芳香族化合物定量地转化为亚磺酸酯化合物，但一部分也被转化为亚磺酰胺化合物，存在评价结果缺乏再现性的问题。
15.鉴于上述情况，本发明的课题是提供经济简便且具有再现性的、评价作为氟化剂
的活性的方法。
16.用于解决问题的方案
17.前述课题利用以下的本发明来解决。
18.1.一种氟化剂的活性评价方法，其为对作为氟化剂的活性进行评价的方法，包括如下工序：
19.氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；
20.酯化工序，其将前述氟化工序后的混合物供于与r1oh(r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)所示的醇的反应，从而将前述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物；以及
21.评价工序，其通过对前述酯化工序后的混合物中包含的酯化合物的浓度进行定量分析，并与由前述氟化剂和前述羧酸得到的酯化合物的理论浓度加以对比，从而评价作为氟化剂的活性。
[0022][0023]
(ra、rb、rc、rd和re分别表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子。ra、rb、rc、rd和re任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。)
[0024]
2.根据前述1所述的氟化剂的活性评价方法，其中，ra、rb、rc、rd和re分别为甲基或氢原子，r1为乙基或甲基。
[0025]
3.根据前述1或2所述的氟化剂的活性评价方法，其中，氟化剂为选自由下述式(4)所示的化合物、下述式(5)所示的化合物、下述式(6)所示的化合物、下述式(7)所示的化合物、二氟吗啉基锍四氟氯化物、二氟吗啉基锍四氟硼酸盐、六氟丙烯二乙基胺、1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基乙基胺、n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓氯化物与氟化铯的重量比为1:2的混合物、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟-4-咪唑啉和n,n
’‑
1,3-双(2,
6-二异丙基苯基)氟化咪唑鎓硼酸盐组成的组中的至少一种。
[0026][0027]
(式中，rf、rg、rh、ri和rj分别表示氢原子、碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。rf、rg、rh、ri和rj任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。)
[0028][0029]
(式中，rk表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的二烷基氨基、碳原子数为6～30的芳基氨基、碳原子数为1～18的双(烷氧基烷基)氨基、吗啉基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)
[0030][0031]
(式中，r
l
和rm分别表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的双(2-烷氧基乙基)氨基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。r
l
和rm任选相同或不同。x-表示卤化物离子或四氟硼酸根离子。)
[0032][0033]
(式中，rn表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为1～18的氟烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为5～30的杂芳基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)
[0034]
4.根据前述3所述的氟化剂的活性评价方法，其中，氟化剂为前述式(4)所示的化合物。
[0035]
5.根据前述1～4中任一项所述的氟化剂的活性评价方法，其中，包含前述式(3)所示的酯化合物的混合物中包含氟化氢，在酯化工序后还包括如下工序：
[0036]
将该混合物供于与(r2)3n(r2为碳原子数1～4的烷基)所示叔胺的反应，形成该氟化氢与叔胺的盐。
[0037]
6.一种酯化合物的制造方法，其包括如下工序：
[0038]
氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，从而转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；以及
[0039]
酯化工序，其将前述氟化工序后的混合物供于与r1oh(r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)所示的醇的反应，从而将前述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物。
[0040][0041][0042]
(ra、rb、rc、rd和re分别是碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～
18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子。ra、rb、rc、rd和re任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。)
[0043]
7.根据前述6所述的酯化合物的制造方法，其中，ra、rb、rc、rd和re分别为甲基或氢原子，r1为乙基或甲基。
[0044]
8.根据前述6或7所述的酯化合物的制造方法，其中，氟化剂用下述式(4)表示。
[0045][0046]
(式中，rf、rg、rh、ri和rj分别表示氢原子、碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。rf、rg、rh、ri和rj任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。)
[0047]
发明的效果
[0048]
通过本发明，能够简便且以良好的再现性对作为氟化剂的活性进行评价。另外，能够利用经济且工业性优异的方法来评价作为氟化剂的活性。进而，能够以良好的收率来制造酯化合物。
具体实施方式
[0049]
[氟化剂的活性评价方法]
[0050]
本发明人等发现：本发明通过使用氟化剂，将羧酸衍生为其它化合物，从而能够评价作为该氟化剂的活性，由此完成了本发明。
[0051]
本发明是一种氟化剂的活性评价方法，其为对作为氟化剂的活性进行评价的方法，包括如下工序：
[0052]
氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；
[0053]
酯化工序，其将前述氟化工序后的混合物供于与r1oh(r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)所示的醇的反应，将前述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物；以及
[0054]
评价工序，其通过对前述酯化工序后的混合物中包含的酯化合物的浓度进行定量分析，并与由前述氟化剂和前述羧酸得到的酯化合物的理论浓度加以对比，从而评价作为氟化剂的活性。
[0055]
前述氟化工序和酯化工序如下式所示那样。
[0056][0057]
《氟化剂》
[0058]
本发明中使用的氟化剂是能够向有机化合物中导入氟原子的材料，对于有机化合物中的醇基、羰基，脱氧性地进行取代成氟原子的取代反应。具体而言，是选自由下述式(4)所示的化合物、下述式(5)所示的化合物、下述式(6)所示的化合物、下述式(7)所示的化合物、二氟吗啉基锍四氟氯化物、二氟吗啉基锍四氟硼酸盐、六氟丙烯二乙基胺、1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基乙基胺、n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓氯化物与氟化铯的重量比为1:2的混合物、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟-4-咪唑啉和n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氟化咪唑鎓硼酸盐组成的组中的至少一种，从以更良好的再现性对活性进行评价的观点出发，优选为下述式(4)或下述式(5)所示的化合物，更优选为下述式(4)所示的化合物。
[0059]
另外，在氟化剂中还包括在氟化剂的制造过程中生成的副产物、在氟化反应后氟原子脱离而生成的化合物、通过氟化剂的热分解、水解等而生成的分解物等。因此，活性成分的含量不一定为100质量％。因此，需要对作为氟化剂的活性进行评价。
[0060][0061]
作为前述式(4)的rf、rg、rh、ri和rj，可分别列举出氢原子、碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，rf、rg、rh、ri和rj任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。从活性评价的精度高、获取容易性等观点出发，rf、rg、rh、ri和rj优选为氢原子或碳原子数为1～18的烷基，更优选为氢原子或碳原子数为1～4的烷基，进一步优选的是：rf和rj为甲基、rh为叔丁基、rg和ri为氢原子。
[0062]
在前述式(4)中，作为实施方式之一，是rf和rj为甲基、rh为叔丁基、rg和ri为氢原子的2,6-二甲基-4-叔丁基-三氟磺酰基苯，也称为fluolead(注册商标)。
[0063]
作为氟化剂，式(4)所示的化合物(以下有时也称为sf3或sf3体)因空气中的湿气等而导致sf3基被分解成sof基(以下，也将具有所生成的sof基的化合物称为sof或sof体)，因此，该式(4)所示的化合物任选包含sof体。在sf3被分解为sof时会生成氟化氢，因此，该式(4)所示的化合物任选包含氟化氢。这些成分的混合比率是任意的，但优选sf3体为主成分。通过sf3体在保存中发生分解而得到的包含sf3和sof的混合物中的sf3体的浓度为90％质量
以上，优选为93质量％以上。
[0064]
作为前述式(5)的rk，可列举出碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的二烷基氨基、碳原子数为6～30的芳基氨基、碳原子数为1～18的双(烷氧基烷基)氨基、吗啉基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，优选为碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的二烷基氨基、碳原子数为1～18的双(2-烷氧基乙基)氨基或吗啉基，更优选为碳原子数为6～16的芳基、碳原子数为1～4的二烷基氨基、碳原子数为1～8的双(2-烷氧基乙基)氨基或吗啉基。其中，更进一步优选为具有二乙基氨基的化合物(也称为dast)、具有双(2-甲氧基乙基)氨基的化合物(也称为deoxo-fluor(注册商标))。
[0065]
作为前述式(6)的r
l
和rm，可分别列举出碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的双(2-烷氧基乙基)氨基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，优选为碳原子数为1～18的烷基，更优选为碳原子数为1～4的烷基，进一步优选为乙基。r
l
和rm任选相同或不同。
[0066]
前述式(6)的x-表示卤化物离子或四氟硼酸根离子，优选为氯化物离子或四氟硼酸根离子。
[0067]
作为前述式(7)的rn，可列举出碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为1～18的氟烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为5～30的杂芳基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。其中，优选碳原子数为1～18的氟烷基或碳原子数为5～30的杂芳基，更优选九氟丁基、吡啶基或嘧啶基。
[0068]
另外，二氟吗啉基锍四氟氯化物、二氟吗啉基锍四氟硼酸盐也称为xtalfluor-m(注册商标)，用下述式(i)表示。
[0069]
六氟丙烯二乙基胺用下述式(ii)表示。
[0070]
1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基乙基胺用下述式(iii)表示。
[0071]
n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓氯化物与氟化铯的重量比为1:2的混合物也称为phenofluor-mix(注册商标)，用下述式(iv)表示。
[0072]
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟-4-咪唑啉也称为phenoflour(注册商标)，用下述式(vi)表示。
[0073]
n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氟化咪唑鎓硼酸盐也称为alkylfluor(注册商标)，用下述式(v)表示。
[0074][0075]
(式(i)中，x-表示氯化物离子或四氟硼酸根离子。)
[0076]
《氟化工序》
[0077]
本工序是将氟化剂供于与前述式(1)所示羧酸的反应，转化为前述式(2)所示的羧酸氟化物的工序。
[0078]
式(1)和(2)的ra、rb、rc、rd和re分别是碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子。ra、rb、rc、rd和re任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。作为ra、rb、rc、rd和re，优选为碳原子数为1～4的烷基或氢原子，进一步优选为甲基或氢原子，特别优选为氢原子。
[0079]
只要使用相对于氟化剂为1.0当量以上的羧酸即可，优选使用1.2～6.0当量的羧酸，进一步优选使用1.2～2.0当量的羧酸。
[0080]
另外，反应优选在溶剂的存在下实施。由于会与醇、羰基化合物发生氟化反应，因此，不优选具有羟基、羰基的溶剂。尤其是，若与水发生反应则会产生氟化氢，故不优选。只要不发生副反应，溶剂就没有限定，但考虑到溶解性等时，优选为二氯甲烷等卤代烃。所使用的溶剂量可适当调节，相对于1g氟化剂，为0.1g～100g，优选为0.5g～10g。
[0081]
另外，反应优选在室温(15～30℃)下实施。反应时间可适当设定，可以设为1～60分钟左右。进而，也可以组合使用氟化所需的公知催化剂、反应促进剂。
[0082]
《酯化工序》
[0083]
本工序是将前述工序中得到的式(2)所示的羧酸氟化物(也称为cof体)供于与醇的反应，转化为通式(3)所示的酯化合物的工序。
[0084]
本工序中使用的醇用r1oh表示。r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。作为r1，优选为碳原子数1～4的烷基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
[0085]
另外，本工序中，氟化工序后的混合物中包含的sof体与前述醇发生反应而转化为亚磺酸酯化合物(以下称为soor1体或soor1)。醇的量只要相对于cof体为过量即可，优选设为溶剂量。像这样，在本反应中，因醇成为溶剂而不需要追加溶剂，但可以将例如二氯甲烷等卤代烃用作溶剂。所使用的溶剂量可适当调节，相对于1gcof体为0.1g～100g，优选为0.5g～10g。
[0086]
反应优选在室温(15℃～30℃)下实施。反应时间也可适当设定，可以设为1～60分钟左右。进而，也可以组合使用酯化所需的公知催化剂、反应促进剂。
[0087]
《成盐工序》
[0088]
本工序是包含前述式(3)所示的酯化合物的混合物包含氟化氢，将前述混合物供于与(r2)3n(r2为碳原子数1～4的烷基)所示叔胺的反应，形成前述氟化氢与叔胺的盐的工序。
[0089]
即便不进行本工序，也能够进行氟化剂的活性评价，但如上所述，有时在酯化工序后的混合物中包含氟化氢，因此，优选进行本工序。由于氟化氢具有腐蚀性，因此，通过进行成盐工序而能够防止分析时使用的机器、容器的腐蚀等。因而，在本方法中，优选向前述酯化工序后的混合物中添加叔胺，将该混合物中包含的氟化氢选择性地转化为盐。
[0090]
作为所使用的碱，只要与氟化氢形成盐就没有特别限定，从提高所生成的盐在有机溶剂中的溶解性、简化后处理的观点出发，优选使用有机盐，更优选使用(r2)3n所示的叔胺。(r2)3n中的r2为碳原子数1～4的烷基，优选为碳原子数2或3的烷基，更优选为乙基。另外，氟化氢的中和可以使用kf等无机盐来实施，但该盐不溶于有机溶剂，包含盐的溶液会变得不均匀。但是，由叔胺形成的盐可溶于有机溶剂，因此，不会发生这种不良情况。
[0091]
本工序中，只要所使用的碱相对于氟化氢为过量即可。反应优选在室温(15℃～30℃)下实施。反应时间也可以适当设定，可以设为1～60分钟左右。
[0092]
《活性评价工序》
[0093]
本工序是通过对在酯化工序或成盐工序中得到的混合物中包含的酯化合物的浓度进行定量分析，并与由前述氟化剂和前述羧酸得到的酯化合物的理论浓度加以对比，从而评价作为氟化剂的活性的工序。
[0094]
定量分析只要能够对酯化合物进行定量，就可以是内标法、绝对标准曲线法等中的任意定量方法，可以使用nmr、hplc、gc等中的任意测定机器，从以良好的再现性简便地进行分析的观点出发，优选使用hplc。
[0095]
例如，在使用hplc的情况下，利用hplc进行分析来确定酯化合物的峰面积，根据该值来确定在酯化工序或成盐工序中得到的包含酯化合物的混合物中的酯化合物的浓度。该情况下，洗脱液优选为乙腈与水的混合溶剂。进而，可以使用标准物质来进行校正。根据由前述氟化剂和前述羧酸得到的酯化合物的理论浓度和实测浓度来求出氟化剂的活性度。
[0096]
[制造方法]
[0097]
本发明的制造方法是酯化合物的制造方法，其包括如下工序：
[0098]
氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；以及
[0099]
酯化工序，其将前述氟化工序后的混合物供于与r1oh(r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原
子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。)所示醇的反应，将前述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物。
[0100]
进而，在酯化工序后，可以包括前述成盐工序。
[0101]
关于氟化工序、酯化工序和成盐工序的反应条件、操作方法、所使用的氟化剂，与前述氟化剂的活性评价方法相同。
[0102]
本制造方法中使用的羧酸、羧酸氟化物、酯化合物与前述氟化剂的活性评价方法相同，分别用下述式(1)、(2)、(3)表示。
[0103][0104][0105]
ra、rb、rc、rd和re分别是碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子，从活性评价的精度高、获取容易性等观点出发，优选为氢原子或碳原子数1～4的烷基，更优选为氢原子或甲基，进一步优选为氢原子。ra、
rb、rc、rd和re任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。
[0106]
可以使用例如中和、萃取、过滤、浓缩、蒸馏、析晶、柱谱法、hplc等，从酯化工序或成盐工序中得到的混合物中分离出酯化合物。
[0107]
另外，可以在前述活性评价工序中进行活性评价，而不进行前述混合物的后处理。
[0108]
作为本方法的优选方式，可列举出：将包含sf3和sof的混合物供于氟化工序，接着供于酯化工序，进而供于成盐工序。以下示出该路线。
[0109][0110]
在该路线中，各符号的说明与前述相同。因而，更优选的路线如下所示。
[0111]
需要说明的是，在该路线中，氟化剂中的混合物是主要包含sf3、sof和hf的混合
物，氟化工序后的混合物是主要包含前述式(2)所述的化合物、氟化亚磺酰基芳香族化合物(sof)和hf的混合物，酯化工序后的混合物是主要包含前述式(3)所述的化合物、亚磺酸酯化合物(soor1)、hf的混合物，成盐工序中得到的混合物是主要包含前述式(3)所述的化合物、亚磺酸酯化合物(soor1)、氟化氢与叔胺的盐的混合物。
[0112][0113]
实施例
[0114]
接着，列举出实施例来具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[0115]
[实施例1a]
[0116]
使用氟化剂，按照以下的步骤来实施从羧酸向酯化合物的转化。
[0117]
准备2,6-二甲基-4-叔丁基-三氟磺酰基苯(fluolead(注册商标))。该物质是包含在保存中通过分解而产生的微量的氟化亚磺酰基芳香族化合物(sof)和氟化氢(hf)的混合物。
[0118]
《氟化工序》
[0119]
在氮气气氛下的手套箱内(露点：-20℃)，精密称量fluolead 1.0g和苯甲酸0.8g，并投入至20ml的具备转子的氟树脂制容器中。
[0120]
将2ml的二氯甲烷添加至前述容器中，载置于搅拌器，在室温(19～24℃)下进行搅拌。
[0121]
《酯化工序》
[0122]
在经过30分钟后，向前述容器中添加2ml的甲醇并进行搅拌。
[0123]
《成盐工序》
[0124]
进而，在经过30分钟后，耗费1分钟对反应溶液添加3ml的三乙基胺。
[0125]
结束搅拌，将全部反应液投入至50ml的量瓶中，添加乙腈并准确地制成50ml。
[0126]
取该溶液5ml，投入至50ml的量瓶中，添加乙腈并准确地制成50ml。
[0127]
如此操作，制备在成盐工序后得到的改性混合物的试样溶液。
[0128]
[实施例1b]
[0129]
作为酯化合物的标准品，准备苯甲酸甲酯。精密称量苯甲酸甲酯100mg，投入至100ml的量瓶中，添加乙腈并准确地制成100ml。如此操作，制备酯化合物的标准溶液。
[0130]
[实施例1c]
[0131]
《活性评价工序》
[0132]
利用hplc对实施例1a中得到的试样溶液和实施例1b中得到的标准溶液进行分析。分析条件如下所示。
[0133]
柱：ymc-ods-am 5μm、4.6
×
150mm
[0134]
洗脱液：mecn:h2o＝7:3
[0135]
流速：1ml/min
[0136]
检测波长：254nm
[0137]
注入量：10μl
[0138]
根据所得分析结果，求出试样溶液中的酯化合物的峰面积和标准溶液中的酯化合物的峰面积。利用标准溶液中的酯化合物的峰面积来校正试样溶液中的酯化合物的峰面积，计算试样溶液中的酯化合物的浓度。该浓度相对于理论浓度的比例为93.1％。该值相当于fluolead(注册商标)的活性度。
[0139]
利用上述条件来测定gc-ms的结果，在苯甲酸甲酯的峰中仅包含苯甲酸甲酯，未检测到其它化合物的峰。由此可明确：本反应中，定量性地发生反应，不包含会阻碍分析的杂质。
[0140]
[实施例2]
[0141]
准备与实施例1a中使用的为同一批次的fluolead(注册商标)，与实施例1a同样操作，制备在成盐工序后得到的混合物的试样溶液，与实施例1b同样操作，制备酯化合物的标准溶液，与实施例1c同样操作，利用hplc进行分析，由此求出fluolead(注册商标)的活性度，将上述操作反复4次。还包括实施例1c中得到的结果在内，在表1中示出结果。可知：所求出的活性度的范围为92.3％～93.5％，能够以良好的再现性进行评价。
[0142]
[表1]
[0143]
测定活性度实施例1c93.1％实施例2(第1次)93.2％实施例2(第2次)93.5％实施例2(第3次)93.1％实施例2(第4次)92.3％活性度的范围92.3％～93.5％
[0144]
[实施例3]
[0145]
准备与实施例1a中使用的为同一批次的fluolead(注册商标)，变更苯甲酸的当量数、二氯甲烷的量、添加二氯甲烷后的搅拌时间(搅拌1)、甲醇的量、添加甲醇后的搅拌时间(搅拌2)，准备在成盐工序后得到的混合物的试样溶液，与实施例1b同样操作，制备酯化合物的标准溶液，与实施例1c同样操作，利用hplc进行分析，由此求出fluolead(注册商标)的活性度。将它们的结果总结于表2。
[0146]
可知：除了苯甲酸的当量数相对于fluolead(注册商标)而言小于1当量的情况之外，即便变更各参数，活性度的评价结果也没有明显变化。由此可知：其是能够以良好的再现性简便地进行定量而不取决于反应条件、试剂量的方法。
[0147]
[表2]
[0148]
编号苯甲酸二氯甲烷甲醇搅拌1搅拌2活性度10.53eq.2ml2ml0.5hr0.5hr53.50％21.2eq.2ml2ml0.5hr0.5hr92.70％32.0eq.2ml2ml0.5hr0.5hr93.20％42.4eq.2ml2ml0.5hr0.5hr92.50％56.0eq.2ml2ml0.5hr0.5hr92.40％61.6eq1ml2ml0.5hr0.5hr92.60％71.6eq3ml2ml0.5hr0.5hr92.20％81.6eq.2ml1ml0.5hr0.5hr93.50％91.6eq.2ml3ml0.5hr0.5hr93.40％101.6eq.2ml2ml10min0.5hr93.90％111.6eq.2ml2ml3hr0.5hr93.30％121.6eq.2ml2ml0.5hr10min91.20％131.6eq.2ml2ml0.5hr3hr93.20％
[0149]
需要说明的是，在表2中，“eq”是指苯甲酸相对于fluolead(注册商标)的当量数，“hr”是指搅拌时间(小时)，“min”是指搅拌时间(分钟)。
[0150]
[实施例4]
[0151]
准备与实施例1a中使用的为同一批次的fluolead(注册商标)，制备在成盐工序后得到的混合物的试样溶液时，添加水而使一部分fluolead(注册商标)分解，制备在成盐工序后得到的混合物的试样溶液。其后，与实施例1b同样操作，制备酯化合物的标准溶液，与实施例1c同样操作，利用hplc进行分析，由此求出发生分解的fluolead(注册商标)的活性度。另外，根据所添加的水的重量来计算发生分解的fluolead(注册商标)的摩尔数，计算活性度的理论值。将理论值与实测值的对比结果示于表3。根据表3，理论值与实测值是大致相同的值，观测到与发生分解的fluolead(注册商标)的量相符的活性度降低。因而可知：本方法能够准确地评价fluolead(注册商标)的活性度。
[0152]
[表3]
[0153]
水添加量0mg19.3mg30.3mg44.8mg61.8mg理论值-65.6％50.3％30.2％6.5％实测值92.3％65.2％48.4％31.1％5.8％
[0154]
[比较例1a]
[0155]
准备fluolead(注册商标)，按照以下的步骤来实施以往的三氟磺酰基芳香族化合物的活性评价方法(如专利文献4所述)，即，利用胺将氟化亚磺酰基芳香族化合物转化为亚磺酰胺化合物，进而，利用醇将三氟磺酰基芳香族化合物转化为亚磺酸酯化合物后，利用hplc等来测定亚磺酸酯化合物的含量，由此评价活性度的方法。
[0156]
1)在氮气气氛下的手套箱内(露点：-20℃)，精密称量fluolead0.5g，并投入至20ml的具备转子的氟树脂制容器中。
[0157]
2)将5ml的二氯甲烷和三乙基胺0.40g添加至容器中，载置于搅拌器，在室温(19～24℃)下进行搅拌。
[0158]
3)在经过30分钟后，向容器中添加二乙基胺0.018g并进行搅拌。
[0159]
4)进而，在经过30分钟后，向容器中添加5ml的甲醇并进行搅拌。
[0160]
5)进而，在经过60分钟后，将全部反应液投入至100ml的量瓶中，添加甲醇并准确地制成100ml。
[0161]
如此操作，制备以往方法的试样溶液。
[0162]
[比较例1b]
[0163]
利用hplc对比较例1中得到的试样溶液进行分析。分析条件如下所示。
[0164]
柱：xbridge c 8 5μm、4.6
×
150mm
[0165]
洗脱液：mecn∶h2o＝7∶3
[0166]
流速：1ml/min
[0167]
检测波长：254nm
[0168]
注入量：20μl
[0169]
根据所得分析结果，求出试样溶液中的亚磺酸酯化合物的峰的面积百分率。亚磺酸酯化合物的峰的面积百分率为97.2％。
[0170]
[比较例2]
[0171]
准备与比较例1a中使用的为同一批次的fluolead(注册商标)，与比较例1同样操作，制备以往方法的试样溶液，与比较例1b同样操作，利用hplc进行分析，由此求出亚磺酸酯化合物的峰的面积百分率，将上述操作反复5次。还包括比较例1b中得到的结果在内，在表4中示出结果。可知：所求出的面积百分率为94.9％～97.2％，再现性低，利用该方法而求出的活性度也同样，再现性低。
[0172]
[表4]
[0173]
测定面积百分率比较例1b97.2％比较例2(第1次)96.1％比较例2(第2次)96.3％比较例2(第3次)96.o％比较例2(第4次)95.o％比较例2(第5次)94.9％面积百分率的范围94.9％～97.2％
[0174]
[比较例3]
[0175]
准备与实施例1a中使用的为同一批次的fluolead(注册商标)，测定
19
f-nmr。根据
所得的归属于sf3体的峰与归属于sof体的峰的面积比来计算sf3体的含量。将进行4次测定而得到的结果示于表5。可知：出现了比实施例2中示出的活性度的结果更高的数值。进行该批次的fluolead(注册商标)的元素分析的结果可明确：其含有约5质量％的无机物。由于无法利用nmr来检测这些无机杂质，因此，算出的含量比实际含量大。根据该结果可知：利用nmr测定难以准确地评价fluolead(注册商标)的活性。可知：对于除fluolead(注册商标)之外的氟化剂而言，也可能同样地混合无机物，因此，难以利用本方法同样地进行氟化剂的活性度评价。
[0176]
[表5]
[0177]
测定面积百分率第1次98.0％第2次97.9％第3次97.2％第4次96.1％
[0178]
产业上的可利用性
[0179]
通过本发明，可提供简便且以良好的再现性对作为氟化剂的活性进行评价的方法。另外，能够利用经济且工业性优异的方法来评价作为氟化剂的活性。进而，能够高效地制造酯化合物。

技术特征：

1.一种氟化剂的活性评价方法，其为对作为氟化剂的活性进行评价的方法，包括如下工序：氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，从而转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；酯化工序，其将所述氟化工序后的混合物供于与r1oh所示醇的反应，从而将所述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物，其中，r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基；以及评价工序，其通过对所述酯化工序后的混合物中包含的酯化合物的浓度进行定量分析，并与由所述氟化剂和所述羧酸得到的酯化合物的理论浓度加以对比，从而评价作为氟化剂的活性，化剂的活性，r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
分别表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～
18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子，r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。2.根据权利要求1所述的氟化剂的活性评价方法，其中，r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
分别为甲基或氢原子，r1为乙基或甲基。3.根据权利要求1或2所述的氟化剂的活性评价方法，其中，氟化剂为选自由下述式(4)所示的化合物、下述式(5)所示的化合物、下述式(6)所示的化合物、下述式(7)所示的化合物、二氟吗啉基锍四氟氯化物、二氟吗啉基锍四氟硼酸盐、六氟丙烯二乙基胺、1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基乙基胺、n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓氯化物与氟化铯的重量比为1:2的混合物、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟-4-咪唑啉和n,n
’‑
1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氟化咪唑鎓硼酸盐组成的组中的至少一种，式(4)中，r
f
、r
g
、r
h
、r
i
和r
j
分别表示氢原子、碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，r
f
、r
g
、r
h
、r
i
和r
j
任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环；式(5)中，r
k
表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的二烷基氨基、碳原子数为6～30的芳基氨基、碳原子数为1～18的双(烷氧基烷基)氨基、吗啉基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基；式(6)中，r
l
和r
m
分别表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的双(2-烷氧基乙基)氨基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，r
l
和r
m
任选相同或不同，x-表示卤化物离子或四氟
硼酸根离子；式(7)中，r
n
表示碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为1～18的氟烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为5～30的杂芳基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基。4.根据权利要求3所述的氟化剂的活性评价方法，其中，氟化剂为所述式(4)所示的化合物。5.根据权利要求1～4中任一项所述的氟化剂的活性评价方法，其中，包含所述式(3)所示的酯化合物的混合物包含氟化氢，在酯化工序后还包括如下工序：将该混合物供于与(r2)3n所示叔胺的反应，形成该氟化氢与叔胺的盐，其中，r2为碳原子数1～4的烷基。6.一种酯化合物的制造方法，其包括如下工序：氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，从而转化为下述式(2)所示的羧酸氟化物；以及酯化工序，其将所述氟化工序后的混合物供于与r1oh所示醇的反应，从而将所述羧酸氟化物转化为下述式(3)所示的酯化合物，其中，r1表示碳原子数1～8的任选被取代的烷基，作为取代基，是碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，
r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
分别是碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基、碳原子数为7～30的芳氧基羰基或氢原子，r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。7.根据权利要求6所述的酯化合物的制造方法，其中，r
a
、r
b
、r
c
、r
d
和r
e
分别为甲基或氢原子，r1为乙基或甲基。8.根据权利要求6或7所述的酯化合物的制造方法，其中，氟化剂用下述式(4)表示，式(4)中，r
f
、r
g
、r
h
、r
i
和r
j
分别表示氢原子、碳原子数为1～18的烷基、碳原子数为6～30的芳基、碳原子数为1～18的烷氧基、碳原子数为6～30的芳氧基、卤素原子、硝基、氰基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰基、碳原子数为6～30的芳基磺酰基、碳原子数为1～18的酰氧基、碳原子数为1～18的烷烃磺酰氧基、碳原子数为6～30的芳基磺酰氧基、碳原子数为2～18的烷氧基羰基或碳原子数为7～30的芳氧基羰基，r
f
、r
g
、r
h
、r
i
和r
j
任选相同或不同，相邻的取代基任选相互键合而形成环。

技术总结

本发明的课题是提供经济简便且具有再现性的、评价作为氟化剂的活性的方法。提供一种氟化剂的活性评价方法，其包括如下工序：氟化工序，其将氟化剂供于与下述式(1)所示羧酸的反应，转化为羧酸氟化物；酯化工序，其将前述工序后的混合物供于与R1OH(R1为碳原子数1～4的烷基)所示醇的反应，将前述羧酸氟化物转化为酯化合物；以及评价工序，其通过对前述酯化工序后的混合物中包含的酯化合物的浓度进行定量分析，并与由前述氟化剂和前述羧酸得到的酯化合物的理论浓度加以对比，从而评价作为氟化剂的活性。(式中，R