(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010790366.9
(22)申请日 2020.08.07
(71)申请人 山东大学
地址 266237 山东省青岛市即墨滨海路72
号
(72)发明人 邓伟侨 姜淑超 于铁 翟冬
(74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限
公司 37221
代理人 王磊
(51)Int.Cl.
C07H 19/073(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)
(54)发明名称
一种阿兹夫定的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种阿兹夫定的合成方法，
得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反
化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行
碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟
基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定。相比
现有的合成方法，本发明合成路线短，反应时间
景。权利要求书2页 说明书8页 附图3页CN 111892636 A 2020.11.06
C N 111892636
A
1.一种阿兹夫定的合成方法，其特征是，包括如下步骤：
化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定；
其中，化合物4的结构式为
化合物5的结构式为
化合物6的结构式为
化合物7的结构式为
化合物8的结构式为其中，R选自氢基、甲基、苯基、氯代苯基。
2.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物5反应过程中，催化剂为咪唑与三苯基膦；
或，制备化合物5反应过程中，反应温度为20～80℃。
3.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物6反应过程中，化合物5在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下进行消除反应；
或，制备化合物6反应过程中，反应温度为40～100℃。
4.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物7反应过程中，反应温度为-20～10℃。
5.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物8反应过程中，催化剂为醋酸银；
或，制备化合物8反应过程中，反应温度为20～50℃。
6.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物9反应过程中，催化剂为选自三乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；
或，制备化合物9反应过程中，反应温度为50～100℃。
7.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物4的过程，化合物3与氟化试剂进行氟化反应获得化合物4；
其中，化合物3结构式为
优选的，制备化合物4反应过程中，氟化试剂选自氟化四丁铵或DAST；
优选的，制备化合物4反应过程中，反应温度为-50～0℃。
8.如权利要求7所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物4反应过程为：化合物3与三氟甲磺酸溶入溶剂中，控制反应温度0～20℃，2～10h后加入氟化试剂，控制反应温度-70～-10℃，反应时间为2～10h；
优选的，化合物3与三氟甲磺酸的摩尔比为1:1～2；
优选的，化合物3与氟化试剂的摩尔比为1:1.5～2.5。
9.如权利要求7或8所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物3的过程，化合物2与TIPDS在惰性气氛下进行3,5位双羟基保护反应获得化合物3；
其中，化合物2的结构式为
优选的，制备化合物3反应过程中，反应温度为-50～0℃；
优选的，化合物2与TIPDS的摩尔比为1:1～2。
10.如权利要求9所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物2的过程，将化合物1与苯甲酸酐进行酰胺化反应获得化合物2；
其中，化合物1为
优选的，制备化合物2反应过程中，反应温度为50～100℃；
优选的，化合物1与苯甲酸酐的摩尔比为1:1～2。
一种阿兹夫定的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿兹夫定的合成方法。
背景技术
[0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]阿兹夫定是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内的逆转录与复制，是中国具有独立知识产权的抗艾滋病新药品种。由郑州大学团队研制成功的艾滋病新药，于2013年4月30日获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验。该药物是一种活性高、毒副作用小、不易对患者产生耐药性的2-氟-4-叠氮核苷类药物，在结肠癌、肝癌、胃癌、食道癌、肺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤等方面具有良好的应用前景。[0004]阿兹夫定的结构式为：
[0005]
[0006]据发明人研究了解，目前，关于阿兹夫定的合成按照原料不同主要有以下几种方法：
[0007] 1.以一核糖核苷酸为原料制备，该方法共计需要15步反应才能制得目标产物。发明人研究发现，该方法氟化过程中使用DAST作为氟化试剂，空间位阻大，难以氟化，且路线流程复杂，路线较长，多次涉及羟基的保护与脱保护操作，收率很低，成本高，不适合工业化生产。
[0008] 2.以1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖苷为原料制备，发明人研究发现，该方法制备原料不易获得，路线涉及尿苷向胞苷的转化反应，反应路线进一步延长，因此限制了该方法的进一步应用。
[0009] 3.以核糖核苷酸为原料合成，发明人研究发现，该方法反应需要12步合成目标产物，而且在氟化过程中同样使用DAST作为氟化试剂，空间位阻大，氟化效率低。
[0010] 4.以尿嘧啶核苷酸为原料制备，发明人研究发现，该方法原料成本较高，涉及尿苷向胞苷的转化过程，反应收率不高。
[0011]综上，发明人研究获知目前已知制备阿兹夫定的工艺都具有以下缺点：以核糖核苷酸为原料合成尿嘧啶核苷酸，然后再经尿嘧啶核苷酸转化为目标产物，合成工艺路线均超过12步，且氟化反应使用DAST(二乙胺基三氟化硫)试剂，由于空间位阻增加反应难度，降低收率，给工业化生产带来困难。
发明内容
[0012]为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿兹夫定的合成方法，该方
法反应路线短、反应条件温和、原料成本低、整体收率也相对较高。
[0013]为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0014]一种阿兹夫定的合成方法，包括如下步骤：
[0015]化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定；
[0016]其中，化合物4的结构式为
[0017]化合物5的结构式为
[0018]化合物6的结构式为
[0019]化合物7的结构式为
[0020]化合物8的结构式为其中，R选自氢基、甲基、苯基或氯代
苯基。
[0021]本发明的有益效果为：
[0022] 1.本发明以化合物4作为中间体，依次采用氟化、叠氮化及羟基与氨基同时脱保护等策略合成阿兹夫定，可以大幅简化反应步骤，提升产物收率，降低生产成本，且反应条件温和，适合放大生产。
[0023] 2.本发明以化合物4作为中间体，可以通过胞苷采用苷氨基保护、3,5位双羟基保护获得，原料易得，反应过程较短，经过进一步降低生成成本。
[0024] 3.本发明提供的路线通过调整反应的具体条件，可以提高反应收率。
附图说明
[0025]构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
[0026]图1为本发明实施例1制备的化合物2的核磁共振氢谱图；
[0027]图2为本发明实施例2制备的化合物3的核磁共振氢谱图；
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