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综述 | 复旦大学：胰腺导管腺癌诊断标志物的系统生物学研究进展（国人佳作） 2021-04-19 | 转藏
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编译：李可爱，编辑：Tracy、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
导读
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的恶性肿瘤，通常在晚期被诊断，使得不能使用根治性手术，因此迫切需要具有高灵敏度和高特异度的早期检测诊断生物标志物。系统生物学的不断发展为理解疾病和解决具有挑战性的生物学问题提供了强有力的工具，使生物标志物能够以更高的准确性、敏感性和全面性被识别和量化。在本篇文章中，我们全面概述了利用基因 组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学来鉴定PDAC生物标志物的研究成果。系统生物学视角为整合多种组学方法进行生物标记物鉴定提供了一个至关重要的“网络”，为早期PDAC检测提供了更多的线索。 论文ID
原名：Advances on diagnostic biomarkers of pancreatic ductal adenocarcinoma: A systems biology perspective译名：胰腺导管腺癌诊断标志物的系统生物学研究进展
期刊：Computational and Structural Biotechnology Journal
IF：6.018发表时间：2020.11通讯作者：虞先濬，刘亮
通讯作者单位：复旦大学
内容
1.介绍
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种具有侵袭性的消化系统癌症，近年来发病率不断增加，并且死亡率极高。尽管PDAC的诊断和在过去几十年中取得了重大进步，但PDAC仍是癌症相关死亡的第三大常见原因，到2030年将成为美国仅次于肺癌的第二大原因。大多数PDAC患者在晚期被诊断，此时不能进行根治性手术，因此，PDAC患者的预后总是很差。在早期检测时，具有高灵敏度和高特异性的强大生物标志物可以使PDAC得以根治性切除，从而降低高死亡率，因此，开发早期诊断PDAC的生物标志物是临床上迫切需要关注的问题。
糖类抗原19-9(CA19-9)是目前唯一被批准用于临床PDAC诊断的生物标志物，但还不足以作为一种独立的诊断工具，它对有症状的患者只有50-75%的敏感性和83%的特异性，这可能导致假阳性结果和误诊，例如，血清CA19-9升高可见于良性疾病，如慢性或急性胰腺炎、胆管炎、梗阻性黄疸、肝硬化或其他恶性肿瘤，如胃肠癌；此外，大约13%的PDAC患者没有CA19-9升高，因此，需要具有更高敏感性和特异性的生物标志物。
系统生物学观点是一种整体性和协作性的方法，可以被认为是一个集实验、理论和定量建模于一体的“网络”，系统生物学作为一个网络，可以有组织地、综合地研究复杂的医学问题，
而不是分别使用不同的方法零散地进行研究。系统生物学方法结合了基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，以提高准确性、敏感性和全面性来识别和量化分子。近年来，独立研究已经报道了早期PDAC诊断的潜在生物标志物，然而，这些发现还没有从系统生物学的角度进行整合。在这篇综述中，我们对PDAC的诊断生物标志物的研究进行了系统水平的展望(图1)。
图1 胰腺导管腺癌(PDAC)早期诊断生物标志物研究的系统生物学概述
采样来源包括血液、囊液、胰液、胆汁和尿液，可用于生物标志物分析。系统生物学将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据整合到一个完整的分子网络中。生物信息学工具被应用于综合数据，以发现诊断生物标志物，一旦这些生物标志物在临床试验中得到验证，它们最终可能会应用于临床实践。
2.基因组学
大规模的基因组学研究和基因组学技术（如下一代测序(NGS)），为PDAC的早期诊断和筛查提供了巨大的潜力，携带易患癌症的等位基因的个体将从基因组学方法的早期检测中受益。
NGS的发展使得各种潜在的生物标志物被识别与鉴定，包括染体重排、驱动突变、基因表达变化、单核苷酸多态性(SNPs)和拷贝数变异，然而，PDAC还没有明确的标志物被识别。Norris及其同事利用全外显子测序、全基因组测序(WGS)、RNA测序和高密度SNP微阵列对家族性和散发性PDAC中的四个主要PDAC驱动基因(KRAS、CDKN2A、TP53和Smad4/DPC4)进行了全面的基因组分析，得出结论，四个主要驱动基因在家族性和散发性PDAC的早期诊断中具有相同的潜在效用。Hu等人利用靶向测序对PDAC的遗传种系突变进行了迄今为止最大规模的研究，确定了6个癌症易感基因(CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1)与PDAC风险增加相关。在这些结果的基础上，Hu等人建议现在应该考虑使用基因组学来丰富高危个体的筛查，并筛查遗传性PDAC易感性，因为仅凭个人和家族史不能可靠地识别大多数高危个体。
PADC在基因上的改变是多样化的，肿瘤通常含有60多种基因改变。虽然人们在PDAC中已经发现了大量新的基因突变和遗传异常，但仍然不太清楚基因组变量对细胞的转录组、蛋白质组和代谢组的影响，特别是当基因突变定位在非编码区时；此外，NGS技术的高成本和缺乏标准化限制了基因组学在癌症生物标记物发现中的应用，因此，基因组学方法可以帮助识别高危个体和早期诊断PDAC，但在缺乏相应的多组学数据的情况下，其价值可能
有限。
循环肿瘤细胞(CTCs)是来源于原发肿瘤或转移部位并在血液中循环的细胞，Rhim等人报道了使用几何增强的差分免疫捕获芯片的CTCs的潜在诊断作用，发现73%的PDAC患者和0%的健康对照组都能检测到CTC，有趣的是，循环中的胰腺上皮细胞可以在肿瘤可见之前被检测到。CTC在检测早期PDAC方面表现出很高的灵敏度(>70%)，因此被认为是一个很有前途的生物标志物。CTC的分析不仅需要用NGS技术确定CTC特异的基因组改变，而且还需要使用蛋白质组学、转录组学和代谢组学来鉴定其他CTC特异的信号，例如，Abouleila等人使用活的单细胞质谱法证明，单个CTC对不同类型的器官特异性肿瘤有不同的代谢组学特征。CTC可能是早期PDAC诊断的一个很好的生物标志物来源，但需要解决一些局限性：首先，四氯化碳稀有且异质，要准确检测它们仍然是一个挑战；其次，迫切需要一种标准的方法学和大规模的验证，以使CTCs能够在临床上得到更广泛的应用。
无细胞循环肿瘤DNA(CtDNA)是指从癌细胞释放的含有特征性肿瘤信息的DNA小片段。用NGS技术检测ctDNA可能为诊断PDAC提供一种简便、非侵入性的方法，Cohen等人报道称，与单独分析蛋白质生物标志物相比，ctDNA和蛋白质生物标志物联合分析可以提高PD
AC早期检测的敏感性，同时保持特异性。此外，ctDNA为鉴别恶性导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)和其他无害的胰腺肿瘤提供了有用的工具。Berger等人报道，71.4%的IPMN患者血浆中存在GNAS突变DNA，而健康人或浆液性囊性腺瘤患者血浆中未检测到GNAS突变DNA；然而，美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会的一项联合审查得出，ctDNA用于癌症早期诊断的临床有效性和实用性还没有得到充分的证据支持，还需要进一步的研究。
除了ctDNA，其他表观遗传生物标记物，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染质结构可能改善PDAC的早期检测，例如，Yi和他的同事报告BNC1和ADAMTS1启动子中的DNA甲基化是一个具有潜力的检测早期PDAC的标记，总体敏感性为81%，特异性为85%；同样，Elissa 等人研究结果表明，ADAMTS1和BNC1启动子甲基化状态可作为早期诊断PDAC(I期和II期)的生物标志物，双基因组合的敏感性为94.8%，特异性为91.6%。
由于PDAC的稀有性和异质性，在无症状人中开发表观遗传生物标志物模块是一个挑战。尽管全基因组分析正在迅速创建基因表达变化、ctDNA和表观遗传生物标记物的数据集，但PDAC诊断生物标记物的开发仍然面临挑战和困难。因此，整合多组学研究的系统方法是必要的，基因组数据应该与转录组学、蛋白质组学、代谢组学和临床特征相结合，以促进诊断生物标记物的开发。
3.转录组学
转录组学研究通常使用RNA测序(RNA-seq)、定量实时PCR(QPCR)或微阵列进行。转录组学在PDAC研究中最常见的应用是比较肿瘤和正常胰腺组织之间的基因表达，以提供显示肿瘤表达变化的转录本目录，这样的数据集可以用来识别显示肿瘤大变化的单个转录本，或创建与肿瘤相关的多个表达变化的整体地图或“签名”；此外，非编码RNA，包括microRNAs(MiRs)和长非编码RNA(LncRNAs)，发挥着重要的调节功能。重要的是，可以对肿瘤发展的每一步的转录进行定量评估，为非侵入性和早期诊断PDAC提供机会。
Wang和他的同事对胰液进行miRNA分析，发现miR-205、miR-210、miR-492和miR-1427的组合可以预测PDAC，敏感性为87%，特异性为88%。Müller等人使用RNA-seq分析表明，有几个RNA在6个PDAC和5个正常胰腺组织中有差异表达，包括miRNA(miR-802、miR-2114或miR-561)、snoRNA衍生的RNA(如sno-hbii-296b和pir-017061)、长基因间非编码RNA(lincRNAs；LINC00261和LINC00152)以及天然反义RNA。VilaNavarro及其同事对PDAC、IPMN和健康对照组织进行了miRNAome分析,确定并验证了30个基于miRNA的生物标记物，以区分两个独立队列中的PDAC或IPMN与健康对照组织。值得注意的是，mi
R-93、miR-16、miR-548d-3p和miR-320a在内镜超声引导细针穿刺中对PDAC有很高的判别准确率，其受试者-操作特征曲线(AUC)下的面积>0.95。Liu等人分析生物信息学数据库，发现循环中的lncRNA ABHD11-AS1可作为PDAC早期诊断的潜在生物标志物，其敏感性为89.4%，特异性为88.6%。Zhou等人识别出7个LncRNAs作为PDAC早期诊断的标志物，其敏感性为72.2%，特异性为33.3%,他们开发了一种名为LncRisk-7的新诊断工具，该工具基于七个lncRNA的表达，在一个发现队列和两个独立的验证队列中实现了高性能的PDAC诊断。尽管非编码RNA对PDAC的早期检测具有诊断价值，但将miRNAs或lncRNAs作为PDAC的生物标志物的应用相对较少。
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