类风湿关节炎患者IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α检测的意义 陈良东;林洁;周剑波;顾丽萍
【摘 要】目的 探讨白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-18(L-18)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在类风湿关节炎(RA)患者外周血中的表达和临床意义.方法 应用ELISA方法对40例活动期RA患者、40例稳定期RA患者和40例健康对照组的外周血血清中的IL-17、IL-18,IL-6和TNF-α含量进行检测分析.结果 活动期RA患者的血清中IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α含量明显高于稳定期RA患者(P<0.01)和健康对照组(P<0.01);稳定期RA患者的血清中IL-17和IL-18含量高于健康对照组(P<0.05),而IL-6和TNF-α含量与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05).结论 RA患者IL-17,IL-18、IL-6和TNF-α含量的变化特点与病情相关,联合动态监测有助于临床观察和. 【期刊名称】《当代医学》
【年(卷),期】2010(016)007
【总页数】2页(P13-14)
【关键词】类风湿关节炎;白细胞介素;肿瘤坏死因子
【作 者】陈良东;林洁;周剑波;顾丽萍
【作者单位】214400,江阴市第一人民医院检验科;310002,浙江杭州市上城区中医院检验科;214400,江阴市第一人民医院检验科;214400,江阴市第一人民医院检验科
【正文语种】中 文
类风湿关节炎又称类风湿(rheum atoid arth ritis,RA)，是一种可累及全身的慢性炎症性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要特征，其发病机制尚未完全清楚，与多种因素有关。各种细胞因子和炎症介质的异常表达在RA的发病过程中发挥重要的作用。现将我院2006年3月～2008年4月收治的RA患者各种细胞因子和炎症介质的检测结果报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 按照美国风湿病协会(ACR)1987年修订的诊断标准选择RA患者,根据Stoke指
数分为活动期和稳定期[1]。RA患者均为我院2006年3月～2008年4月的患者。活动期RA患者40例，其中男性9例，女性31例，年龄36～63岁，平均(50.5±6.62)岁；稳定期RA患者40例，其中男性11例，女性29例，年龄37～68岁，平均(48.6±8.52)岁；对照组40例为我院正常体检健康者，性别、年龄与患者组相匹配。
1.2 方法 白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量的测定均采用双抗夹心ELISA法，试剂盒由第四军医大学免疫学教研室生产；白细胞介素-17(IL-17)和白细胞介素-18(IL-18)检测试剂盒购自美国eBioscience公司；所有操作均严格按照说明书要求进行。
1.3 统计学处理 各项指标采用(±s)表示，应用SPSS11.0统计软件包对数据进行分析，组间比较采用方差分析，差异有统计学意义者，再用LSD-t检验进行两两比较。各项指标间的比较相关性分析采用Pearson相关分析。
2 结果
2.1 RA患者不同病期四项指标检测结果 活动期RA患者的血清中IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α含量明显高于稳定期RA患者(P＜0.01)和健康对照组(P＜0.01)；稳定期RA患者的血清中I
L-17和IL-18含量高于健康对照组(P＜0.05)，而IL-6和TNF-α含量与对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，结果见表1。
2.2 四项指标间的相关分析 RA活动期患者四项指标间(除IL-17/IL-18，r=0.122，P＞0.05)均呈正相关，结果见表2。
2.3 血清IL-17、IL-18、IL-6、TNF-α与RA病情活动性的关系 血清IL-17、IL-18、IL-6、TNF-α与RA病情活动性有显著差异(P＜0.01)，结果见表3。
3 讨论
类风湿关节炎(RA)，是一种病因尚未阐明的慢性炎症性疾病，主要累及关节滑膜，属于自身免疫性疾病。在RA的发生、发展过程中，伴随着多种免疫细胞的活化和细胞因子、炎症介质的参与。IL-17是T细胞源性促炎因子，主要由T细胞，特别是记忆型T细胞，如CD4+，CD45RO+产生。在RA病人滑膜上清液中，发现有生物活性的IL-17，并在其滑膜中发现高水平的IL-17。Chabaud等[2]发现，IL-17通过滑膜细胞使MMP-1的表达水平增加5倍，在抗IL-17的抗体存在的条件下，RA滑膜细胞MMP-1的表达水平和胶原酶的活性降低50%，I型
胶原的C端的碎片释放于表层的量也降低50%，这些表明IL-17在RA中直接起到了损伤作用。
IL-17可通过诱导其他细胞因子、蛋白酶和黏附分子的产生发挥其在RA中的作用。IL-17可通过PI3K/AKT和NF-κB途径来增强自身的表达量，促进成纤维细胞、内皮细胞等分泌IL-6、IL-8，并导致T细胞的增殖。IL-17与TNF-α关系密切，IL-17可增加TNF-α刺激基因6(tum or necrosis factor alpha-simulated gene-6,TSG-6)的表达,这一作用存在时间和剂量的依赖性，且依赖于促有丝分裂活化蛋白激酶p38的存在。IL-17与IL-1、TNF-α合用可增强成骨细胞样细胞中激活蛋白-1(AP-1)家族成员、NF-κB的表达,且可上调TNF-α刺激基因6(TSG-6)、IL-6、IL-8的表达水平[3-4]。IL-17的相关融合蛋白和抗体可明显降低CIA鼠的关节炎症，减轻骨组织的破坏，并下调IL-6等炎症介质的表达。表明IL-17可作为RA的临床疗效和预后判断的重要指标。
表1 RA患者活动期、稳定期四项指标检测结果(±s)注：与稳定期RA患者血清相比，a P＜0.01；与对照组RA患者血清相比，b P＜0.01；与对照组RA患者血清相比，c P＜0.05。?
表2 40例活动期IL-17、IL-18、IL-6、TNF-α间相关分析组别 相关系数(r) P值IL-17/IL-18 0.
118 ＞0.05 IL-17/IL-6 0.568 ＜0.05 IL-17/TNF-α 0.436 ＜0.05 IL-18/IL-6 0.513 ＜0.05 IL-18/TNF-α 0.472 ＜0.05 IL-6/TNF-α 0.521 ＜0.05
表3 血清IL-17、IL-18、IL-6、TNF-α与RA病情活动性的关系注：与稳定期RA患者血清相比a P＜0.01。?
IL-18由巨噬细胞产生，可协同IL-12诱导TNF-α的表达，促进关节炎的发生和滑膜组织的增生。IL-18刺激关节软骨细胞iNOS、COX-2、IL-6等基因的表达,诱导产生大量NO、PGE2,参与关节的炎症、损伤、退行性变等[5]。IL-18可诱导软骨细胞生产MMP-1、MMP-3、MMP-13等而促进软骨组织的降解。此外研究证实，IL-18经NF-κB和PI3K途径上调TNF受体、VCAM-1、ICAM-1的表达，从而促进单核/巨噬细胞生产TNF-α[6]。
IL-18可直接刺激RA患者的滑膜细胞产生TNF-α和IL-6，此效用成剂量依赖性，在体外TNF-α可增加滑液IL-18m RNA的表达。有文献报道，RA患者不仅血清中IL-18增高，而且关节液中的IL-18显著高于血清。IL-18单克隆抗体、IL-18结合蛋白等可明显改善RA患者的病情，控制炎症的进一步发展，表明IL-18可作为RA的临床疗效和预后判断的重要指标。
TNF-α和IL-6均由单核/巨噬细胞在外来刺激(如病毒感染或内毒素等)作用下产生的炎症性细胞因子，在RA发病过程中发挥重要的作用。TNF-α为具有广泛生物活性的多肽调节因子，在RA中不仅参与滑膜炎症反应，同时也破坏软骨，诱发关节结构的破坏，对滑膜凋亡也有重要影响[7]。
IL-6是一种促炎症细胞因子，刺激B细胞产生多种炎症介质，参与免疫调节。在RA的致病作用中，IL-6与IL-1β和TNF-α不同,它不直接刺激滑膜纤维母细胞和软骨细胞产生PGE2和胶原酶,而是增加IL-1β和TNF-α的某些生物效应的放大因子,并能诱导肝脏合成急性期蛋白和类风湿因子[8]。活动期RA患者血清中IL-6明显升高,在缓解期又迅速下降至基本正常水平。
本研究结果显示，患者活动期四项指标含量水平显著高于稳定期患者和正常对照组(P＜0.01)；稳定期患者的IL-17的含量高于健康对照组(P＜0.05)，与张曲涛等报道一致[9]。稳定期患者的IL-18的含量高于健康对照组(P＜0.05)，与张玲英等报道一致[10]。稳定期患者的IL-6和TNF-α与健康对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。以上结果提示四项指标参与RA的病理损伤过程，促进病情的发展。在患者四项指标的检测结果中，除IL-17与IL-18之间无相关性外，其余各检测结果之间均呈正相关，表明在RA的病情发生、发展过程中，
四项指标的含量与RA患者的病情密切相关，有助于RA患者的临床疗效的观察。在RA病人中具有较高水平的IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α其活动期人数较稳定期人数显著增多(P＜0.01)，结果提示血清中IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α水平的测定对RA患者病情活动性的判断有一定的价值。
参考文献
[1]蒋明,朱立平,林孝义.风湿病学[M].北京:科学出版社,1995:881-883.
[2]Chabaud M,Garnero P,Dayer JM,et al.Cont ribution of interleukin-17 to synovium mat rix dest ruction in rheumatoid arthritis[J].Cytokine,2000,12(7):1092-1099.
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