王春梅，杨春青，潘衍有
（济宁医学院神经生物学研究所，山东济宁272067）
［摘要］微小ＲNAs（miＲNAs）是一类真核生物内源性非编码单链ＲNA，长度通常为21 22个核
苷酸。miＲNAs主要通过与靶mＲNA3’－UTＲ的碱基配对引起靶mＲNA的降解或抑制其翻译，从而
对基因进行转录后表达的调控。miＲNA在神经系统中特异性表达，在神经系统疾病的发生和发展过程中起到重要作用。本文综述了miＲNA在阿尔茨海默氏病、帕金森病及亨廷顿病中的表达差异，为今后阿尔茨海默氏病、帕金森病及亨廷顿病的发病机制研究、早期诊断及病情评估提供新的思路与方法。 ［关键词］miＲNA；神经退行性疾病；阿尔茨海默氏病；帕金森病；亨廷顿病
［中图法分类号］Ｒ338．2［文献标志码］A［文章编号］1000-2715（2015）06-0555-05
The research progress of miＲNA in neurodegeneration disorders
Wang Chunmei，Yang Chunqing，Pan Yanyou
（Neurobiology Institute，Jining Medical University，Jining Shandong272067，China）
［Abstract］MicroＲNA（miＲNA）is a kind of endogenous，non－coding and single strandＲNA，and usually contains21－22nucleotides．miＲNA regulates gene expression at transcription level mainly through the base pairing of the target mＲNA3’－UTＲ，causing degradation of the target mＲNA or inhibiting its translation．MiＲ-NA is showed specific expression in the nervous system，and plays an important role in the occurrence and devel-opment of disease of nervous system．In this review，the abnormal expression of miＲNA in neurodegenerative dis-orders is analyzed，with an attempt to provide new ideas for pathogenesis，early diagnosis and disease evaluation of Alzheimer’s disease（AD），Parkinson’s disease（PD），Huntington disease（HD）．
［Key words］miＲNA；neurodegenerative disorders；Alzheimer’s disease（AD）；Parkinson’s disease（PD）；Huntington disease（HD）
miＲNA是一种存在于真核生物基因组中非编码的单链小分子ＲNA。成熟miＲNA含20 24个核苷酸（nt），是由一段具有发夹环结构，长度为70 80nt的单链ＲNA前体（pre－miＲNA）经Dicer 酶加工后生成的。成熟miＲNA与ＲNA诱导的基因沉默复合物（ＲNA－induced silencing complex，ＲISC）结合形成非对称ＲISC复合物。ＲISC复合物中的单链miＲNA与靶mＲNA上任意与之互补的序列配对，
从而抑制基因转录或使mＲNA降解而抑制基因表达［1］。miＲNA是动植物生长发育过程中重要的调节因子，参与胚胎发育、细胞分化、器官发生、物质代谢等广泛的生命过程［2－3］。另外，miＲNA的异常表达与疾病的发生发展关系密切。在人类恶性肿瘤中，如慢性淋巴白血病、结肠癌、肺癌、胃癌和肝癌的肿瘤细胞与正常组织来源的细胞中的miＲNA表达谱具有明显差异。在神经系统疾病中miＲNA也起重要作用［2］。如缺血可诱导miＲ－497特异表达，而miＲ－497缺失会抑制细胞的
第38卷第6期2015年12月
遵义医学院学报
Journal of Zunyi Medical University
Vol．38No．6
Dec．2015
［基金项目］国家自然科学基金资助项目（NO：81501018）；山东省自然科学基金资助项目（NO：ZＲ2013CQ031）；济宁医学院博士启动基金资助项目（NO：094301）。
［通信作者］王春梅，女，博士，副教授，主要致力于G－蛋白偶联受体的二聚化及信号转导途径的
研究和神经肽对缺血性脑中风的神经保护作用机制的研究。2009 2011年在山东大学医学院做博士后研究。2012年至今在济宁医学院神经生物所工作。以第1作者发表Sci论文7篇。主持国家自然科学基金项目1项、山东省自然科学基金项目1项、济宁医学院校基金项目2项。获得国家级发明专利2项。
DOI:10.14169/jki.zunyixuebao.2015.0132
死亡［4］。MiＲ－223在神经系统中低表达，而在中风患者中表达升高，高水平的miＲ－223会降低谷氨酸受体亚基，从而抑制神经元死亡而发挥保护作用［5］。神经退行性疾病是一种渐进的程序性的疾病，最明显的特征是大脑中的病理变化，包括胞外蛋白的沉淀，胞内物质，与细胞的形态学变化。到目前为止，除少数病例外，无有效、明确的诊断工具，通常是基于临床症状来加以判断。miＲNAs这一研究热点为神经退行性疾病的机制及诊断提供了良好的契机。目前，在神经退行性疾病的病例及动物模型中均检测到异常表达的miＲNAs（见表1），揭示miＲNA参与了神经退行性疾病的发生发展。本文就miＲNA在神经退行性疾病中的研究进展作了较为系统的总结与展望，为研究神经退行性疾病的发病机制及临床提供理论依据。
1miＲNA与阿尔茨海默氏病
AD是中枢神经系统中最著名的退行性疾病，世界范围内约有3500万名AD患者，我国的发病率总体水平介于世界各国中等水平之间。AD的特点是早期记忆障碍，随后出现认知缺陷，如失语（语言障碍）
、失认（不能辨别人或物体）、失用（无法进行电活动）等。AD的病因极其复杂，发病机制迄今尚不明确。目前，己证实患者脑内β－淀粉样蛋白（Aβ）过度积聚，Aβ的沉积作用造成细胞内磷酸化的异常，进一步引发Tau蛋白的磷酸化过度增加，从而产生神经纤维缠结［6］。
近年来报道了一些miＲNA在AD患者的脑组织及AD模型中异常表达。Hebert等［7］在5例AD 患者的前颞皮层中检测到328个miＲNA，其中13个miＲNA的表达下降。Cogswell等［8］评价AD患者不同阶段不同脑区的miＲNA表达变化，结果在AD的早期和晚期的海马区，内侧额叶脑回及小脑中共检测到300个miＲNA，其中miＲ－423在海马区的表达升高，miＲ－98在小脑的表达下降。Liu 等［9］对家兔的AD模型进行miＲNA表达分析，发现11个miＲNA差异明显，其中miＲ－125b、miＲ－98、miＲ－107、miＲ－30的表达变化与其在人的AD 样本中的表达一致。Tan等［10］利用ＲNA测序方法鉴定158AD患者与155正常对照间miＲNA的表达差异，发现MiＲ－98－5p、miＲ－885－5p、miＲ－483－3p、miＲ－342－3p、miＲ－191－5p和miＲ－let－7d－5p的差异存在明显差异。其中miＲ－342－3p的表达特异，而且与AD的发展进程有关。
另有研究指出，miＲNAs可能参与了AD的发生发展。Wang等［11］研究发现，在早期AD患者皮质中miＲ－107的表达显著下降。进一步实验表明，在AD的发展过程中，当miＲ－107表达降低时，BACE1蛋白水平增加，所以Wang等［11］推论miＲ－107可能通过调节BacE1基因的表达从而加速AD的进展。在培养的神经元细胞中，miＲ－339－5p抑制β－淀粉样前蛋白转化酶1（BACE1）的表达，
从而造成Aβ的积累，进而在AD中发挥重要作用［12］。Hebert等［7］对AD患者及对照的大脑皮质区进行miＲNA分析，检测到13种miＲNA在AD 脑内的表达显著降低，数据分析后发现7种miＲ-NA的靶基因可能参与了AD病程，如miＲ－9、miＲ－15a、miＲ－19b和miＲ－29b－l均在BACE1基因的3’UTＲ存在相应的结合位点；而let－7、miＲ－15a、miＲ－101和miＲ－106b在APP基因的3’UTＲ存在结合位点。可见，miＲNA通过调控BACE1和APP的表达，可能是AD的原因或结果。
Lukiw等［13］发现miＲ－146a在AD患者的脑组织中的表达上升，进一步实验证实miＲ－146a 与补体因子H（CFH）能相互作用，当抑制miＲ－146a的表达时可降低与疾病相关的炎症。Croce 等［14］用神经肽Y（NPY）预处理大鼠AD模型的皮层神经元，然后再用Aβ分别处理24、48h，结果发现miＲ－30a－5p的表达降低，而BDNF的表达增加，因此Croce等［14］提出miＲ－30a－5p通过调节BDNF来促进NPY在大鼠大脑皮质神经元神经保护作用。用铝和硫酸亚铁处理原代培养的神经细胞后，检测到miＲ－128a的表达升高明显，此结果与在AD患者中检测到的结果一致。于是得出某些miＲNA通过参与氧化应激反应而介导AD病程［15］。Galimberti等［16］利用芯片与qＲT－PCＲ方法证明miＲNA－125b在AD病人血清中的含量明显降低，且能准确区别AD与对照，准确率达到82%，于是推测miＲNA－25b可以作为鉴定AD的分子标记。
这些相关的结果揭示miＲNA通过调控分子通路参与了AD的发病机制，为诊断和AD提供了理论和实验依据。
mirna靶基因分析
2miＲNA与帕金森病
目前研究表明帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病理基础为黑质中的多巴胺能神经元（do-paminergic neuron，DN）发生病变，导致多巴胺（do-pamine，DA）的生成发生障碍，从而造成神经元内多巴胺能与胆碱能两系统间平衡失调，进而表现出静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等临床表现。然而，PD的发病机理异常复杂，尚无定
遵义医学院学报38卷
论。
目前，有关PD患者和正常对照间的miＲNA 表达谱的研究结果也陆续被报道。Harraz等［17］发现在PD患者样本中，8个miＲNA（miＲ－133b、－218－2、－15b、－101、－1、－107、－335和－345）的表达明显降低。Lungu等［18］利用miＲNA芯片发现20个miＲNAs在PD大鼠模型中异常表达，特别是miＲ－132表达显著升高。Hao等［19］利用miＲ-NA测序方法鉴定PD患者中异常表达的miＲNA，共鉴定出200个差异表达的miＲNA，其中miＲ－627、miＲ－634、miＲ－514、miＲ－563和miＲ613差异显著，且利用生物信息学预测出这些异常的miＲNA与PD的发生有关。
Kim等［20］研究发现过表达miＲ－126会降低IGF－1的表达，而抑制miＲ－126表达会提高IGF －1
的表达，证实miＲ－126通过下调IGF－1/ PI3K/AKT信号通路在PD的发病机制中发挥重要作用。PD患者中α－突触核蛋白在转录后积累，Doxakis［21］研究发现miＲ－7与miＲ－153负向调控α－突触核蛋白的表达。miＲ－7主要通过结合到α－突触核蛋白的3’－UTＲ抑制蛋白的表达，从而实现保护作用。Martins等［22］检测到18个miＲNA在9例PD患者及13位对照的外周血单核细胞中差异表达，对其中11个miＲNA进行靶基因预测，共预测到662个基因，其中大部分基因曾报道与PD的发生发展相关。研究发现miＲ－133b 在PD患者的中脑DNS及小鼠PD模型中的表达是缺失的。体外实验结果表明，敲除miＲ－133b 能提高DN标记的表达和去极化诱导的多巴胺的释放，但是，miＲ－133b的过表达抑制DNS的分化和多巴胺释放的减少［23］。转录因子Pitx3在中脑多巴胺能神经元的成熟和功能发挥过程中发挥重要作用。Kim等［23］进一步证实，miＲ－133b以负反馈环路的方式调控Pitx3，即Pitx3调控miＲ－133b的转录，反过来miＲ－133b抑制Pitx3的翻译。在另一研究中［24］，miＲ－433靶向成纤维细胞生长因子20（FGF20），如果靶位点被破坏，直接导致α－突触核蛋白表达的增加，从而引起PD。
Margis等［25］研究PD患者血液样本中miＲNA 的表达变化，共检测到6个差异表达的miＲNAs。其中miＲ－1和miＲ－22*表达水平可以用来区分非PD患者与健康受试者，miＲ－16－2*、miＲ－26a－2*和miＲ30a能区分未经的患者和患者。因此可以推断miＲNA可以用来进行PD 患者的临床检测。Vallelunga等［26］分析754个miＲNAs在PD及多系统萎缩（Multiple System Atro-phy，MS
A）患者与正常对照间的表达，发现9个miＲNAs在PD和MSA中差异表达。其中miＲ－339－5p在两种疾病中表达均下调，miＲ－223*、miＲ－324－3p和miＲ－24的表达均上调，miＲ－30c和miＲ－148b只在PD中明显下调，而miＲ－148b只在MSA中上调。Dong等［27］报道miＲ－141，miＲ－214，miＲ－146b－5p，和miＲ－193a－3p可以作为早期检测PD的新的分子标记。因此，miＲNA可以将PD、MSA及正常对照区别开，可以作为特异的诊断标记。
3miＲNA与亨廷顿病
HD是一种致命的遗传性神经退行性疾病，属于常染体显性遗传疾病，主要是由于亨廷顿基因中CAG序列的不断重复扩增（多聚谷氨酞胺，PolyQ），直接导致亨廷顿蛋白编码异常，翻译成异常的亨廷顿蛋白（Htt），从而引起纹状体和皮质神经细胞的死亡，最终表现出舞蹈症和痴呆的症状。
Hoss等［28］利用miＲNA测序技术研究12个HD患者与9个对照间miＲNA的差异表达，共鉴定出5个上调的miＲNA（miＲ－10b－5p、miＲ－196a －5p、miＲ－196b－5p、miＲ－615－3p和miＲ－1247－5p）。其中miＲ－10b－5p可以提高PC12/ HTT－Q73细胞的存活率，表明miＲ－10b－5p具有保护作用。除miＲ－1247－5p外，其余4个miＲNA被定位于Hox基因簇内。
在人HD患者及小鼠HD模型发现miＲ－9/ 9*、miＲ－124a和miＲ－132的表达异常，进一步分析发现miＲ－9靶向ＲEST，miＲ－9*靶向CoＲ-EST而发挥生物学功能［29］。Lee等［30］研究2种HD转
基因小鼠模型中miＲNA的表达及miＲNA的调控因子。在YAC128小鼠中，上调的miＲNA和下调的miＲNA分别在转基因5个月和12个月后被检测到。相对应地，miＲNA的调控因子Drosha －DGCＲ8、exportin－5和Dcp1的表达在5个月后开始增高，而Dicer的表达12个月后开始降低。在Ｒ6/2小鼠中，第10周时miＲNA表达的减少伴随着Drosha表达的增加。其中9个miＲNAs在12月龄的YAC128和10周龄的Ｒ6/2小鼠中均下调，这些miＲNA包括miＲ－22、miＲ－29c、miＲ－128、miＲ－132、miＲ－138、miＲ－218、miＲ－222、miＲ－344和miＲ－674*。Lee等［31］进一步证实miＲ－19、miＲ－101及miＲ－130共同调控ATXNI基因的表达，参与了脊髓小脑共济失调1型（scAI）的病理过程。miＲ－22在HD中也显著下调，且已证明miＲ－22靶向多个与HD的发病机制有关的基因，
6期王春梅等·miＲNA在神经退行性疾病中的研究进展
包括Ｒcor1、ＲGS2、HDAC4。miＲ－22也能抑制神经元凋亡，这种抑制作用至少一部分是通过降低促凋亡蛋白（Tp53inp1和MAPK14/p38）的表达［32］。Cheng等［33］报道了miＲ－196a在HD转基因鼠中过表达。体外实验证实miＲ－196a降低HTT基因表达及抑制HD发病的进程，表明miＲ－196a对HD具有潜在的作用。Fu等［34］通过生物信息学方法提出miＲ－196a可能通过改变细胞骨架的结构来提高神经母细胞瘤的轴突生长。以上结果均表明，miＲNA将有助于HD的。
表1神经退行性疾病中异常表达的miＲNA
疾病调控异常表达的miＲNA
AD上调let－7f，miＲ－9，miＲ－34a，miＲ－125b，miＲ－128，miＲ－146a，miＲ－197，miＲ－200a，miＲ－320，miＲ－371，miＲ－423，miＲ－511，miＲ－520
下调let－7i，miＲ－9，miＲ－15a，miＲ－19b，miＲ－22，miＲ－26b，miＲ－29a/b－1，miＲ－30a－5p，miＲ－93，miＲ－98，miＲ－101，miＲ－106b，miＲ－107，miＲ－124a，miＲ－181c，miＲ－210，miＲ－363
PD上调miＲ－1，miＲ－22*
下调miＲ－7，miＲ－15b，miＲ－16－2*，miＲ－19b，miＲ－26a，miＲ－28－5p，miＲ－29，miＲ－30a/ b/c，miＲ－34b/c，miＲ－29b/c，miＲ－101，miＲ－107，miＲ－126，miＲ－133b，miＲ－147，miＲ－
151－3p，miＲ－151－5p，miＲ－153，miＲ－199a－3p，miＲ－199a－5p，miＲ－218－2，miＲ－
301a，miＲ－335，miＲ－345，miＲ－374a/b
HD上调—
下调miＲ－9/9*，miＲ－22，miＲ－29c，miＲ－124a，miＲ－128，iＲ－138，miＲ－132，miＲ－218，miＲ－222，miＲ－344，miＲ－674*
4展望
大部分研究表明miＲNA表达水平在AD、PD 及HD的发生发展过程发生了异常，与对照相比明显升高或降低，这种变化表明miＲNA参与了神经退行性疾病的发生发展。研究还进一步表明miＲ-NA在神经退行性疾病所起的作用是双重的，既可以起到抑制作用，又可以起到促进作用，这丰富了神经退行性疾病发病机制的研究。因此，深入阐述miＲNA在神经退行性疾病中的作用机理和功能，将为进一步阐述神经退行性疾病的发病机制提供分子基础和新的研究方法。
虽然现有的研究结果受到研究方法、调查人等因素的影响，离临床应用还有一段距离，但随着基础与临床研究的不断深入，miＲNA在神经退行性疾病诊断和中将展现出很大前景，miＲNA 有望成为神经退行性疾病早期诊治及病情评估的新思路和新方法。miＲNA在神经退行性疾病诊疗中的应用也将会取得更多、更有益的新硕果。
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［收稿2015－10－17；修回2015－11－06］
（编辑：谭秀荣）
6期王春梅等·miＲNA在神经退行性疾病中的研究进展
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