miRNA与癌症的关系
摘要 ：miRNA(microRNA)是在许多真核生物中发现的一类内源性长度约为22个核苷酸单链非编码RNA，目前，大约发现了100多种miRNA，它在进化上具有保守性，在表达和功能上具有多样性。最初发现miRNA在基因表达调控中起一定的作用，近年来发现它与肿瘤有关，它与癌症的发生、诊断、和预后密切相关，在各类癌症中均发现了它的作用。 mirna靶基因分析关键词：miRNA 肿瘤 调控
1. miRNA的特点
成熟miRNA通常的长度为18-25nt．其5’端有一个磷酸基团，3’端为羟基，不具有蛋白质编码基团和开放阅读框架。miRNA 的特点主要表现为它的保守性、基因簇现象和特异性表达。在进化过程中约有12％的miRNA在脊椎动物和非脊椎动物中呈现高度的保守性．这些保守片段只有一两个碱基的差别，而在脊椎动物已发现的miRNA 中有近一半具有同源性miRNA的基因簇集现象是指许多miRNA不是分散分布的，从单一前体miRNA加工而来的成熟miRNA具有基因簇集现象，miRNA的特异性表达是指它在生物体内呈现时间特异性表达、细胞特异性表
达或组织特异性表达。一些miRNA呈现时间特异性表达，即在不同的时期表达并发挥作用，如lin一4出现在线虫的幼虫I期(L1)，在U 和L2表达；Let一7在U 和L2期不存在，
出现在L3早期，在L4及成虫期达到表达高峰f 71；另外一些miRNA则表现细胞或组织特异性
2. miRNA功能
miRNA通常是由RNA聚合酶Ⅱ转录后初产物为一miRNA(具有帽子结构和多聚核苷酸尾巴)，有一部分也可能来自于mRNA剪切加工后的内含子。pri—miRNA在细胞核中经核酸酶RNase m Drosha和其辅助因子Pasha作用被处理成约70个核苷酸组成的一种不完全茎环结构被称为pre—miRNA前体产物，然后由Ran—GTP依赖的转运蛋白Exportin一5转移至胞质内。Dicer酶将其茎环结构剪切成约22个核苷酸的双链RNA片段，随后被整合至RNA诱导沉默复合体(RNA—induced silencing complex，RISC)中，其中一条链降解，另一条生成成熟的miRNA保留在复合体中。然后miRISC复合体依据miRNA与其靶基因序列的互补性高低，或是抑制蛋白质翻译延伸，或是引发mRNA降解，达到对靶基因表达反向调控的功能。
生物体内。miRNA主要通过两种方式调控基因表达：靶mRNA切割和翻译抑制。植物中，miRNA与靶mRNA完全或几乎完全互补。通过RNA干扰机制，即单链miRNA进入一种类似于RNA诱导沉默复合体(RNA—induced silencing com．plex，RISC)的核糖蛋白复合体(r订)0nucleopr0tein complex，miRNP)，miRNA通过与靶mRNA的3’非翻译区(3’一untrans．1ated region，3’一UTR)互补配对，指导miRNA切割、降解靶mRNA．切割与降解的平衡决定于miRNA与靶mRNA的互补程度。这种基因调控机制除了在植物中存在外，在一些动物、病毒等其他生物体内也有发现。miRNA的另一种调控机
制称为翻译抑制，miRNA并不降低mRNA的水平，却可以降低相应蛋白表达的水平。这种调控机制的具体过程目前还知之甚少，动物体内miRNA对靶基因的调控主要采用这种方式。miRNA与靶mRNA并不完全互补，通过未知方式抑制蛋白质合成，同时保持了靶mRNA的稳定性，一些研究甚至发现，翻译受到抑制的靶mRNA仍然与核糖体保持连接。目前的理论认为，miRNA也与靶mRNA的3’一UTR互补配对．指导miRNP对靶mRNA的翻译抑制，至少这与现在所知的真核基因的翻译调控主要3’一UTR的思想是一致的。
正常组织中，miRNA正常转录、加工，与mRNA特异结合，通过抑制翻译或使mRNA稳定
性降低而调节基因表达。miRNA可能在细胞胚胎期和胚胎植入前起重要作用，调控细胞分化、增殖、凋亡及肿瘤的发生发展等过程。但目前对于miRNA的生物学功能知之甚少，只有一小部分miRNA生物学功能得到阐明。miRNA在细胞生长和凋亡、血细胞分化、同源异形盒基因调节、神经元的极性、胰岛素分泌、大脑形态形成、心脏发生和胚胎后期发育等过程中发挥重要作用。
3.miRNA与癌症的关系
目前研究发现这些miRNA所起的作用类似于癌基因或抑癌基因的功能，有研究人员将这一类miRNA命名为“oncomiRNA”。miRNA表达与多种癌症相关，大约50％得到证实的miRNA在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点。
可能是原癌基因 对于miRNA基因的分析，可能促进对癌症等重大疾病发病机制的理解。人类BIC基因是已知的癌基因之一，在BIC基因上具有一段138个核苷酸的保守序列，即编码miR一155的发夹结构。miR一155，也和Myc在B细胞中的高表达有关。miR一115水平在儿童Burkitt淋巴瘤和Hodgkin淋巴瘤等肿瘤中均有提高。因此。miR一155可能是作为一个癌基因和Myc协同作用，而其正常功能是在B细胞的分化中起作用，其可能的靶基因是那些
对抗Myc信号通路的基因I。
作为抑癌基因 大多数B细胞慢性淋巴型白血病(B—cell chronic lymphocytic leukemia，B—CLL)、骨髓瘤、前列腺癌患者有13q14位点的缺失或表达下调f”。同时。miR-15a和miR一16—1位于这一区域中一个功能未知的被称为LEU2的非编码蛋白RNA基因的内含子区域。这提示这些miRNA可能发挥抑癌基因的作用。
3.1 miRNA与消化系统癌症的关系
对于miRNA作为癌基因或抑癌基因的发现提高了对消化系统癌症的认识，检测消化系统癌症组织中特定miRNA是否突变，不仅有利于了解肿瘤发生发展的机制，还为消化系统癌症的诊断、和预后提供有力工具。在人类胰腺癌及B细胞肿瘤中发现了另一种与C—myc有协同作用的miR—NA(miR一155／BIC)的过表达 J。Volinia等 用芯片分析了结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌等的miRNA表达谱，发现，miR一21均显著过表达，提示其在肿瘤形成过程中起广泛的
致癌作用。miRNA let一7家族是典型的有抑癌基因作用的分子在结肠癌等肿瘤的研究中发
现，le卜7负调控原癌基因Ras／let一60的表达 。有学者发现，在结肠癌组织中，miR一143和miR一145的表达明显下调。发现胃癌患者组织与正常组织相比，miR 1et一7a表达明显下调，说明其可能在胃癌的发展过程中起重要的作用。
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