马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用。

背景技术：

2.血小板减少症是慢性肝病患者常见的并发症之一，高达78％的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少。当慢性肝病患者合并血小板减少症时，操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及无法照常进行。
3.马来酸阿伐曲泊帕是全球首个fda批准用于cld相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(tpo-ra)，作为国内首款针对慢性肝病(cld)相关血小板减少症的药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病(cld)相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。
4.马来酸阿伐曲泊帕化学名：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)-4-羧酸马来酸盐，其结构式如下：
[0005][0006]
专利ep1466912公开了马来酸阿伐曲泊帕的合成路线及合成方法，由3-氯-5-乙酰噻吩经溴代、关噻唑环、再溴代、亲核取代、酰胺化、亲核取代、水解、成盐制得马来酸阿伐曲泊帕。
[0007]
原研专利ep1466912报道工艺路线如下：
[0008][0009]
采用上述工艺制备马来酸阿伐曲泊帕的过程中，在第三步溴代反应生成中间产品4时，会在反应过程中产生的二溴代杂质式(ⅰ)结构的目标杂质，在后续反应条件下会发生亲核取代、酰胺化、亲核取代反应依次生成式(ⅱ)、式(ⅲ)和式(ⅳ)结构的目标杂质。上述杂质结构与对应步骤的主成分结构类似，不易清除，经过水解、成盐反应，产生传递杂质(式
ⅴ
)转移到原料药，对药品安全性、有效性产生影响。
[0010][0011]
中国专利cn201710664827.6公开了马来酸阿伐曲泊帕的另一种合成路线及合成方法，由中间体4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(1)经溴代、亲核取代得到中间产品4-(4氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-氨(3)；起始原料5,6二氯烟酸(4)和起始原料4-甲酸乙酯(5)发生亲核取代反应得到中间产品5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(6)，再与上述中间产品3经历氨酸缩合、水解、成盐制得马来酸阿伐曲泊帕。
[0012]
中国专利cn201710664827.6报道工艺路线如下：
[0013][0014]
按照上述工艺路线产生式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅳ)和式(
ⅴ
)结构的目标杂质的分析如下：中间产品1发生双溴代产生杂质ⅰ，与起始原料1-环己基哌嗪(2)发生亲核取代反应产生杂质ⅱ。该杂质与中间产品5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(5)发生氨酸缩合反应生成目标杂质(ⅳ)。上述杂质会发生水解和成盐反应传递到原料药中，得到杂质
ⅴ
。
[0015][0016]
从杂质分析过程看出，已报道的两条路线均会生成式(ⅰ)、式(ⅱ)和式(ⅳ)结构的目标杂质，原研路线还会生成式(ⅲ)结构的目标杂质，且上述杂质与各自对应步骤的主成分结构非常相似，无法完全清除，均会转化为衍生杂质
ⅴ
传递到原料药中，从而影响药物的
安全性、有效性。现有技术中未报道上述杂质和其制备方法，或上述杂质作为对照品或标准品用于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制等用途。因此，需要提供一种制备高纯度式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)和式(
ⅴ
)结构等目标杂质的方法，拿到的目标杂质后做为对照品或标准品用于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制。

技术实现要素：

[0017]
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和用途。
[0018]
本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0019]
马来酸阿伐曲泊帕杂质，其结构式包括如式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)或式(
ⅴ
)中的至少一种：
[0020][0021]
一种上述的如式(ⅰ)结构式的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0022]
以中间体4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(1)为起始原料，与溴代试剂发生溴代反应得到式(ⅰ)结构的化合物；其中，所述中间体4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(1)与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0。
[0023]
在本发明的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0024][0025]
在本发明的一些具体实施方式中，所述溴代反应所采用的溴代试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺(nbs)、四丁基溴化铵(tbab)、过溴化吡啶氢溴酸盐(php)、二溴海因(dbdmh)、四溴环酮(tbco)、溴化铜的任一种或其组合。
[0026]
在本发明的一些具体实施方式中，所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
[0027]
在本发明的一些具体实施方式中，中间体(1)与溴代反应试剂的摩尔比为1︰2.2～2.5。
[0028]
在本发明的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。
[0029]
一种上述的如式(ⅱ)结构式的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0030]
式(ⅰ)结构的化合物、碱与1-环己基哌嗪(2)进行亲核取代反应得到式(ⅱ)结构的化合物；其中，式(ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。
[0031]
在本发明的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0032][0033]
需要说明的是，式(ⅰ)结构的化合物可由上述的工艺合成，也可由本领域技术人员熟知的其他工艺合成。
[0034]
在本发明的一些具体实施方式中，所述制备式(ⅱ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。
[0035]
在本发明的一些具体实施方式中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺的任一种或其组合。
[0036]
在本发明的一些具体实施方式中，式(ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.3～1.6。
[0037]
在本发明的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。
[0038]
一种如上述的式(ⅲ)结构式的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0039]
以式(ⅱ)结构的化合物为原料，在碱的作用下与起始物料5,6-二氯烟酸(3)进行
亲核取代反应制备式(ⅲ)结构式的化合物；其中，式(ⅱ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。
[0040]
在本发明的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0041][0042]
需要说明的是，式(ⅱ)结构的化合物可由上述的工艺合成，也可由本领域技术人员熟知的其他工艺合成。
[0043]
在本发明的一些具体实施方式中，所述制备式(ⅲ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。
[0044]
在本发明的一些具体实施方式中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺的任一种或其组合。
[0045]
在本发明的一些具体实施方式中，式(ⅱ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.3～1.6。
[0046]
在本发明的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。
[0047]
一种上述的如式(ⅳ)结构式的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0048]
以中间体5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(5)为原料，与式(ⅱ)结构的化合物在碱性条件下进行氨酸缩合反应制备式(ⅳ)结构的化合物。
[0049]
在本发明的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0050][0051]
需要说明的是，式(ⅱ)结构的化合物以及中间体5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(5)可由上述的工艺合成，也可由本领域技术人员熟知的其他工艺合成。
[0052]
在本发明的一些具体实施方式中，制备式(ⅳ)结构化合物的氨酸缩合反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。
[0053]
在本发明的一些具体实施方式中，制备式(ⅳ)结构化合物的氨酸缩合反应的酰氯代试剂选择氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯的任一种或其组合。
[0054]
在本发明的一些具体实施方式中，所述氨酸缩合反应在碱性条件下进行，所采用
的碱选自三乙胺、二异丙胺、吡啶的任一种或其组合。
[0055]
在本发明的一些具体实施方式中，式(ⅳ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.5～3.0，优选1︰2.0～2.5。
[0056]
在本发明的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倒入水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。
[0057]
一种上述的如式(
ⅴ
)结构式的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0058]
式(ⅳ)结构的化合物经水解、成盐得到式(
ⅴ
)结构的化合物。
[0059]
在本发明的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0060][0061]
需要说明的是，式(ⅳ)结构的化合物可由上述的工艺合成，也可由本领域技术人员熟知的其他工艺合成。
[0062]
在本发明的一些具体实施方式中，制备式(
ⅴ
)结构化合物的水解、成盐反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。
[0063]
在本发明的一些具体实施方式中，制备式(
ⅴ
)结构化合物的水解、成盐反应的碱性条件所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的任一种或其组合。
[0064]
在本发明的一些具体实施方式中，式(ⅳ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.1～3.0，优选1︰1.5～2.0。
[0065]
在本发明的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液加酸调ph至2-3、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自水与乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合的混合。
[0066]
上述式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)和式(
ⅴ
)结构的化合物经过溶剂纯化得到符合马来酸阿伐曲泊帕质量控制要求的对照品或标准品，从而可应用于马来酸阿伐曲泊帕质量控制中。
[0067]
本发明技术方案，具有如下优点：
[0068]
本发明根据现有技术的马来酸阿伐曲泊帕的合成工艺，得到了式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)和式(
ⅴ
)结构的杂质化合物。可作为马来酸阿伐曲泊帕质量控制中的对照品或标准品。
[0069]
本发明还提供了马来酸阿伐曲泊帕系列杂质的制备方法，该方法工艺简单，所得杂质化合物收率高、纯度高。
附图说明
[0070]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0071]
图1是本发明实施例2中制备的杂质ⅰ的核磁共振图谱；
[0072]
图2是本发明实施例4中制备的杂质ⅱ的核磁共振图谱；
[0073]
图3是本发明实施例6中制备的杂质ⅲ的核磁共振图谱；
[0074]
图4是本发明实施例8中制备的杂质ⅳ的核磁共振图谱；
[0075]
图5是本发明实施例10中制备的杂质
ⅴ
的核磁共振图谱。
具体实施方式
[0076]
支持权利要求书中限定的每一个技术方案。需要说明的是，本发明所涉及的试剂、原料、仪器等，如无特殊说明，均为普通市售产品。
[0077]
实施例1 5-溴-4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(ⅰ)的合成
[0078]
称取4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(10.00g，46.15mmol)加入40ml四氢呋喃中搅拌溶解，分批加入nbs(18.89g，106.14mmol)，加完以后室温反应1h，终止反应。体系缓慢加入400ml纯化水中，搅拌析晶30～60min，过滤。滤饼加入40ml乙醇中打浆30～60min，过滤，干燥得到类白固体16.44g，收率95.1％，纯度99.24％。
[0079]
实施例2 5-溴-4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(ⅰ)的合成
[0080]
称取4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(10.00g，46.15mmol)加入40ml乙腈中搅拌溶解，分批加入dbdmh(29.03g，101.53mmol)，加完以后室温反应1h，终止反应。体系缓慢加入400ml纯化水中，搅拌析晶30～60min，过滤。滤饼加入40ml丙酮中打浆30～60min，过滤，干燥得到白固体15.02g，收率86.9％，纯度99.63％。杂质ⅰ核磁共振谱图见图1。
[0081]1h-nmr：(400mhz，dmso)
[0082]
δ7.52(s，1h)。
[0083]
实施例3 4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-氨(ⅱ)的合成
[0084]
称取5-溴-4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(10.00g，26.70mmol)，1-环己基哌嗪(4.94g，29.37mmol)和碳酸钠(4.25g，40.05mmol)加入50ml乙腈中，回流反应5h。冷却至室温，过滤。滤饼用纯化水洗涤至ph值为5～7，加入到40ml乙醇中打浆30～60min，过滤，干燥得到白固体10.55g，收率85.6％，纯度99.33％。
[0085]
实施例4 4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-氨(ⅱ)的合成
[0086]
称取5-溴-4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(10.00g，26.70mmol)，1-环己基哌嗪(4.94g，29.37mmol)和碳酸氢钠(3.59g，42.72mmol)加入50ml n,n-二甲基乙酰胺中，回流反应5h。冷却至室温，过滤。滤饼用纯化水洗涤至ph值为5～7，加入到40ml二氯甲烷中打浆30～60min，过滤，干燥得到类白固体8.16g，收率66.2％，纯度98.61％。杂质ⅱ核磁共振谱图见图2。
[0087]1h-nmr：(400mhz，cdcl3)
[0088]
δ7.29(d，j＝10.4hz，1h)，5.00(s，2h)，2.89(t，j＝4.4hz，4h)，2.78(t，j＝5.2hz，2h)，2.34(d，j＝3.2hz，1h)，1.95(d，j＝8.4hz，2h)，1.84(d，j＝11.2hz，3h)，1.67(d，j＝12.0hz，1h)，1.31～1.13(m，5h)。
[0089]
实施例5 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(ⅲ)的合成
[0090]
称取5,6-二氯-n-(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)烟酰胺(10.00g，17.95mmol)，4-甲酸乙酯(3.39g，21.54mmol)和碳酸钠(3.04g，28.72mmol)加入50ml n,n-二甲基乙酰胺中110℃～120℃反应5h。冷却至室温，加入100ml水，快速搅拌30min。过滤，滤饼水洗至ph值约为7，加入50ml乙醇打浆，过滤，干燥得到浅黄固体7.68g，收率56.6％，纯度97.38％。
[0091]
实施例6 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(ⅲ)的合成
[0092]
称取5,6-二氯-n-(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)烟酰胺(10.00g，17.95mmol)，4-甲酸乙酯(3.39g，21.54mmol)和碳酸钠(3.04g，28.72mmol)加入50ml n,n-二甲基甲酰胺中110℃～120℃反应5h。冷却至室温，加入100ml水，快速搅拌30min。过滤，滤饼水洗至ph值约为7，加入50ml甲醇打浆，过滤，干燥得到黄固体6.98g，收率51.4％，纯度95.98％。杂质ⅲ核磁共振谱图见图3。
[0093]1h-nmr：(400mhz，cdcl3)
[0094]
δ8.51(d，j＝4.0hz，1h)，δ8.08(d，j＝4.0hz，1h)，6.92(s，1h)，3.06(d，j＝8.0hz，4h)，2.83(d，j＝8.0hz，4h)，2.37(q，j＝8.0hz，1h)，1.97(t，j＝4.0hz，2h)，1.87(q，j＝4.0hz，2h)，1.67(t，j＝12.0hz，1h)，1.23～1.15(m，3h)，0.91～0.86(m，2h)。
[0095]
实施例7 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(ⅳ)的合成
[0096]
称取5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(7.45g，23.82mmol)加入50ml乙腈中，加入氯化亚砜(3.12g，26.20mmol)，回流反应1h得到5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酰氯的乙腈溶液冷却至室温备用(溶液a)。称取4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-氨(10.00g，21.65mmol)和吡啶(4.71g，59.55mmol)加入50ml乙腈中搅拌悬浮，缓慢加入溶液a，升温至回流反应5h。降至室温后，倾倒入400ml纯化水中，搅拌30mim～60min，过滤。滤饼用纯化水洗涤至ph值为5～7，加入到50ml乙酸乙酯中打浆30mim～60min，过滤，干燥得到黄固体15.22g，收率92.9％，纯度99.66％。
[0097]
实施例8 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(ⅳ)的合成
[0098]
称取5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(7.45g，23.82mmol)加入50ml乙腈中，加入三氯氧磷(4.02g，26.20mmol)，回流反应1h得到5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酰氯的二甲基亚砜溶液冷却至室温备用(溶液a)。称取4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-氨(10.00g，21.65mmol)和三乙胺(6.01g，59.55mmol)加入50ml二甲基亚砜中搅拌溶解，缓慢加入溶液a，升温至回流反应5h。降至室温后，倾倒入400ml纯化水中，搅拌30mim～60min，过滤。滤饼用纯化水洗涤至ph值为5～7，加入到50ml乙
醇中打浆30mim～60min，过滤，干燥得到黄固体13.06g，收率79.7％，纯度99.38％。杂质ⅳ核磁共振谱图见图4。
[0099]1h-nmr：(400mhz，cdcl3)
[0100]
δ8.50(d，j＝2.0hz，1h)，7.89(d，j＝2.4hz，1h)，7.02(s，1h)，4.18(q，j＝7.2hz，2h)，4.04(d，j＝4.4hz，2h)，3.03～2.97(m，6h)，2.80(s，4h)，2.59～2.53(m，1h)，2.36(s，1h)，2.03～1.90(m，8h)，1.63(d，j＝2.4hz，1h)，1.31～1.28(m，8h)。
[0101]
实施例9 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸
.
马来酸盐(
ⅴ
)的合成
[0102]
称取1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(10.00g，13.22mmol)加入50ml乙醇悬浮，加入6.6ml 2n氢氧化钠，升温至50℃～60℃反应2h。降至室温，10％马来酸水溶液调ph值至3～4，降温至0℃～10℃搅拌析晶1h～2h，过滤。滤饼加入240ml 80％乙醇溶液(v/v)，加入2g马来酸升温溶清，过滤除去不溶物，降温至10℃～20℃，保温析晶2h～3h，过滤，干燥得到浅黄固体10.79g，收率96.6％，纯度99.68％。
[0103]
实施例10 1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸
.
马来酸盐(
ⅴ
)的合成
[0104]
称取1-(5-((4-(5-溴-4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)甲酰胺)-3-氯吡啶-2-基)-4-甲酸乙酯(10.00g，13.22mmol)加入50ml甲醇悬浮，加入6.6ml 2n氢氧化钾，升温至50℃～60℃反应2h。降至室温，10％马来酸水溶液调ph值至3～4，降温至0℃～10℃搅拌析晶1h～2h，过滤。滤饼加入240ml 80％乙醇溶液(v/v)，加入2g马来酸升温溶清，过滤除去不溶物，降温至10℃～20℃，保温析晶2h～3h，过滤，干燥得到浅黄固体9.62g，收率86.1％，纯度99.59％。杂质
ⅴ
核磁共振谱图见图5。
[0105]1h-nmr：(400mhz，dmso)
[0106]
δ12.71(s，1h)，8.83(d，j＝4.0hz，1h)，8.40(d，j＝4.0hz，1h)，7.43(s，1h)，6.06(s，2h)，4.01～3.98(m，2h)，3.59～3.50(m，1h)，3.08～3.01(m，3h)，2.57～2.50(m，6h)，2.15～2.11(m，2h)，1.97～1.85(m，4h)，1.73～1.63(m，3h)，1.42～1.13(m，7h)。
[0107]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

技术特征：

1.马来酸阿伐曲泊帕杂质，其特征在于，结构式包括如式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)或式(
ⅴ
)中的至少一种：2.权利要求1中如式(ⅰ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以中间体4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(1)为起始原料，与溴代试剂发生溴代反应得到式(ⅰ)结构的化合物；其中，所述中间体4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-2-氨(1)与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应所采用的溴代试剂选自
溴素、溴代丁二酰亚胺(nbs)、四丁基溴化铵(tbab)、过溴化吡啶氢溴酸盐(php)、二溴海因(dbdmh)、四溴环酮(tbco)、溴化铜的任一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，中间体(1)与溴代反应试剂的摩尔比为1︰2.2～2.5。6.根据权利要求2～5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。7.权利要求1中如式(ⅱ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式(ⅰ)结构的化合物、碱与1-环己基哌嗪(2)进行亲核取代反应得到式(ⅱ)结构的化合物；其中，式(ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备式(ⅱ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺的任一种或其组合。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.3～1.6。11.根据权利要求7～10任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。12.权利要求1中如式(ⅲ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以式(ⅱ)结构的化合物为原料，在碱的作用下与起始物料5,6-二氯烟酸(3)进行亲核取代反应制备式(ⅲ)结构式的化合物；其中，式(ⅱ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备式(ⅲ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺的任一种或其组合。15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，式(ⅱ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.3～1.6。16.根据权利要求12～15任一项所述的制备方法，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。17.权利要求1中如式(ⅳ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以中间体5-氯-6-(4-(甲酸乙酯基)-1-基)烟酸(5)为原料，与式(ⅱ)结构的化合物在碱性条件下进行氨酸缩合反应制备式(ⅳ)结构的化合物。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，制备式(ⅳ)结构化合物的氨酸缩合反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，制备式(ⅳ)结构化合物的氨酸缩合反应的酰氯代试剂选择氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯的任一种或其组合。20.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述氨酸缩合反应在碱性条件下进行，所采用的碱选自三乙胺、二异丙胺、吡啶的任一种或其组合。21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，式(ⅳ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.5～3.0，优选为1︰2.0～2.5。22.根据权利要求17～21任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倒入水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。23.权利要求1中如式(
ⅴ
)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(ⅳ)结构的化合物经水解、成盐得到式(
ⅴ
)结构的化合物。24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，制备式(
ⅴ
)结构化合物的水解、成盐反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。25.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，制备式(
ⅴ
)结构化合物的水解、成盐反应的碱性条件所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的任一种或其组合。26.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，式(ⅳ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.1～3.0，优选为1︰1.5～2.0。27.根据权利要求23～26任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液加酸调ph至2-3、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自水与乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮的任一种或其组合的混合。28.权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质在马来酸阿伐曲泊帕质量控制中作为对照品或标准品的应用。

技术总结

本发明公开了马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和用途，属于医药合成技术领域。该系列杂质包括如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)或式(

技术研发人员：

薛海鹏 殷作虎 闵雄 李建荣 黄震林

受保护的技术使用者：

湖南先施制药有限公司

技术研发日：

2022.09.28

技术公布日：

2022/12/16