广东化工2020年第23期· 52 · www.gdchem 第47卷总第433期生物活性玻璃在牙周组织缺损修复中的研究进展 陶宇1，易思2，黄跃*
(1．暨南大学口腔医学院，广东广州510000；2．暨南大学附属第一医院，广东广州510000) [摘要]生物活性玻璃具备良好的生物相容性，且能在材料与组织结合界面形成磷灰石层从而产生骨传导及骨结合反应，有利于组织再生。
因此，生物活性玻璃在牙周组织缺损修复中具备极大的应用前景。本文将从生物活性玻璃的制备及其作用机制、生物活性玻璃的性能特点和在牙周组织缺损修复中的应用等三个方面作一综述。
[关键词]生物活性玻璃；性能特点；牙周组织缺损修复
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2020)23-0052-03
Research Progress of Bioactive Glass in Periodontal Tissue Defect Repair
Tao Yu1, Yi Si2, Huang Yue*
(1. School of Stomatology of Ji’nan University, Guangzhou 510000；
2. The First Affiliated Hospital of Ji’nan University, Guangzhou 510000, China)
Abstract:Bioactive glass has good biocompatibility and can form an apatite layer at the interface between the material and the tissue to produce bone conduction and osseointegration reaction, which is conducive to tissue regeneration. Therefore, bioactive glass has great application prospect in the repair of periodontal tissue defects. This article reviews the preparation of bioactive glass and its mechanism of action, the performance characteristics of bioactive glass and its application in periodontal tissue defect repair.
Keywords: bioactive glass；performance characteristics；periodontal tissue defect repair
生物活性玻璃(bioactive glass，BAG)由Hench及其同事在1969年发现，是一种硅酸盐性质的异质移植材料。它主要由SiO2，Na2O，CaO和P2O5等基本成分组成，其特征在于大量的Na2O和CaO，以及相对较高的CaO/P2O5比，使材料表面在生理环境中具有很高的反应活性[1]。大多数生物活性玻璃既有骨生成性，又有骨诱导能力，与骨及软组织都有良好的结合性，这主要通过材料与组织结合界面形成磷灰石层实现。在过去五十年中，研究者们在生物活性玻璃中加入了许多新的成分并合成了不同类型的生物活性玻璃，以根据特定的临床应用来优化植入人体后的反应。除硅酸盐玻璃外，还有硼酸盐玻璃和磷酸盐玻璃。此外，除了Na+和Ca2+，还可以在玻璃网络中掺入其他阳离子，以赋予生物活性
玻璃有益的性能[2]。因此，生物活性玻璃被认为是组织修复再生领域中具有良好应用前景的生物活性材料，相关研究发展迅速。牙周组织缺损在临床中极为常见，最主要的病因为牙周炎；牙周组织缺损修复涉及包括牙槽骨、牙周膜及牙骨质在内的不同组织的修复再生。本文就生物活性玻璃在牙周组织缺损修复中的应用进展作一综述。
1 生物活性玻璃的制备方法及作用机制
早期获得生物活性玻璃最常见的方法是熔融法，即将两种或两种以上成分的氧化物在氧化铝坩锅或自动精炼二硅化钼(MoSi2)炉熔化，然后将熔融的玻璃浇注在预热的石墨模具中冷却，通过把玻璃倒入特定形状的模具中，就可以制成理想的尺寸和形状。生物活性玻璃45S5和其他一些商业性生物活性玻璃即通过此法制成。
1991年，Li等[3]采用溶胶-凝胶法制成了稳定的生物活性凝胶玻璃。溶胶-凝胶法的第一步是将所有醇盐或金属有机物前体混合在一起，第二步是用去离子水水解液态醇盐前体[4]，最终通过缩聚反应生成二氧化硅网络(SiO2)。和传统的熔融法相比，溶胶－凝胶法可在常温或低热条件下制备材料，且获得的生物活性玻璃更加均匀，纯度和比表面积更高，表面活性增加[5]。另外，利用溶胶-凝胶法的另一优势在于可获得不同结构的生物活性玻璃，如颗粒、纤维、泡沫、多孔支架、涂层和大块网状结构等。虽然溶胶-凝胶法获得的生物活性玻璃存在大量纳米级颗粒，但由于这些颗粒处于团聚状态，很难分散，即使后期经过研磨、筛选法进行处理仍难获得形貌规整、颗粒尺寸均匀的微纳米级BAG[6]。 为解决这一问题，新的生物活性玻璃的制备方法—模板法被广泛应用。模板法是在溶胶-凝胶法的基础上结合了模板自组装技术，在反应体系中引入表面活性剂作为结构导向剂或形态模板剂，并通过高温热处理而得到具有特定尺度或形貌的BAG材料的方法。例如，Li等[7]通过使用双重软模板，即苯乙烯-b-丙烯酸(PS-b-PAA)和阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，制备了具有中孔外壳的生物活性玻璃空心球体。如今，在上述三种方法的基础上，生物活性玻璃早已衍生出多种不同制备工艺，使得生物活性玻璃无论在结构还是功能上都得到了极大的发展。
生物活性玻璃与机体组织能够形成良好的结合。当BAG植入人体后，在生理体液环境中会发生离子交换，交换结果是在BAG表面形成与自然骨组织相似的磷灰石(HA)层，进而与骨表面形成坚固的化学键合，诱导骨组织再生；另外，通过不同离子(如硅、钙等)的释放，可从基因水平调控成骨相关细胞的增殖或促进生物矿化，以促进新骨形成[8]。基于这一思路，引入其他元素赋予生物活性玻璃不同功能成为了该材料的研究热点之一。例如，Zhao等[9]通过在生物活性玻璃中掺入锶，有效促进了创伤初期血管的生成；同时，锶离子的释放可通过调节巨噬细胞表型起到抗炎作用，掺锶生物活性玻璃与传统生物活性玻璃相比具有更好的膜外成骨能力。
2 生物活性玻璃的性能特点
2.1 良好的骨引导及骨生成特性
生物活性玻璃具有良好的骨引导能力，可以促进包括骨髓间充质干细胞在内的多种干细胞的增殖和成骨向分化，这在许多研究中均已得到证实[10-12]。Larrañaga A等人[13]将生物活性玻璃颗粒结合到合成聚合物支架中发现，BAG颗粒可维持脂肪间充质干细胞成骨分化，显著促进矿化并诱导在聚合物支架表面上形成羟基磷灰石层。值得一提的是，BAG能在没有骨缺损的条件下有效实现骨增量。Zhao[14]等将纳米生物活性玻璃支架植在大鼠颅骨表面，在颅骨附近观察到活跃的成骨，通过与植入大鼠后背皮下支架相比较，可以确定该处成骨细胞源自颅骨细胞的反向迁移，充分说明了生物活性玻璃高度的骨传导性。
2.2 生物相容性
生物活性玻璃具备优异的生物相容性，在过去的几十年中，多种商品化的生物活性玻璃产品相继问世，应用于包括骨、口腔、耳、周围神经、癌症等在内的多个领域，充分说明了生物活性玻璃的安全性。口腔颌面部的组织及细胞，如牙髓干细胞、牙周膜干细胞、成牙本质细胞等，在低浓度下均未能观察到生物活性玻璃的毒性作用[15-16]。De Caluwé T等人[17]通过添加生物活性玻璃来改善玻璃离子水门汀的生物活性，同时他们还发现，添加了BAG的玻璃离子水门汀具有更好的生物相容性，这可能得益于生物活性玻璃促进了磷灰石层的形成。
2.3 血管生成活性
最近的研究表明生物活性玻璃具有促进血管生成的能力，这对于组织再生和软组织伤口愈合至关重要。Tian等人[18]在聚乳酸
[收稿日期] 2020-10-17
[作者简介] 陶宇(1994-)，男，钦州人，硕士研究生，主要研究方向为口腔正畸学。
*为通讯作者：黄跃(1979-)，男，汶川人，教授、主任医师，主要研究方向为口腔牙颌面畸形的防治。
2020年第23期广东化工
第47卷总第433期www.gdchem · 53 ·
-乙醇酸(PLGA)多孔支架中掺入了微纳米生物活性玻璃(MNBG)，制得了具备出血管生成能力的生物活性微纳米复合支架，可以支持人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的附着和增殖，并显著增强HUVEC的血管生成标记物(CD31)的表达。另外一项研究发现含硼生物活性玻璃可以增强大鼠骨髓间充质干细胞血管生成因子的表达以及促进人脐静脉内皮细胞的血管生成分化，这些增强作用均具有含硼生物活性玻璃含量的浓度依赖性[19]。生物活性玻璃显示出的促血管生成潜力，为将生物活性玻璃应用于软组织修复提供了益处。
2.4 载药性能
随着生物医学材料的飞速发展，载药性作为生物医学材料的重要性能，日益受到了研究者们的关注。由于具备在结构中引入亲水和疏水基团的可能性，BAG用于递送各种性生物分子的潜力得到了广泛研究[20]。为了提高材料的生物活性(如抗菌性能)，进而获得增强的组织修复和再生效果，一系列天然及合成物质被引入到了生物活性玻璃中。例如，Zhu等人[21]采用溶胶-凝胶法合成了介孔纳米生物活性玻璃微球作为盐酸米诺环素的载体，并取得了对粪肠球菌良好的抑菌作用。另外，一些生长因子，如骨形态发生蛋白2(BMP-2)和血管内皮生长因子(VEGF)，也已成功负载到生物活性玻璃中以促进骨骼再生，并取得了良好的效果[22-23]。尽管生物活性玻璃的载药性能得到了巨大的发展，但是，仍有一些挑战需要研究者们去解决。其中，生物分子在生物活性玻璃制备过程中受热降解被认为是主要的挑战之一。此外，用于制备BAG的有机溶剂也可能导致生物分子(如蛋白质)的变性。例如，已经证明蛋白质在极性溶剂(例如乙醇)中不稳定，而乙醇可用于溶胶-凝胶法过程[24]。
2.5 理化性能
传统生物活性玻璃的主要缺点就是其力学强度较差，断裂韧性较低，抗压强度不到0.4 MPa，而人体松质骨的抗压强度为2~12 MPa。Xia[25]等学者使用脱矿松质骨作为模板，制造了具有与松质骨相似结构和力学性能的生物活性玻璃复合支架。即使该支架孔隙率高达90 %，抗压强度仍高达4.9±0.2 MPa，接近天然骨的下限，约为传统生物活性玻璃支架的30倍。在另一项用钛(Ti)纤维增强生物活性玻璃支架力学性能的研究中，Ti纤维的添加使得支架的断裂韧性提高了约70 %，而弯曲强度提高了约40
%，力学性能明显提高[26]。
3 生物活性玻璃在牙周组织缺损修复中的应用
3.1 骨移植和骨增量
牙周组织缺损的修复，涉及包括牙槽骨在内的多种软硬组织的修复和再生，是一个复杂的序贯过程。其中，生物活性玻璃应用于牙槽骨修复研究最早，也最为成熟。最常见的应用方式是作为人工替代骨移植材料植入缺损区以促进骨再生或者实现骨增量。Satyanarayana等[27]在一项研究中评估了生物活性玻璃用于局部侵袭性牙周炎患者骨内缺损的疗效，结果发现试验组植入生物活性玻璃12个月后临床附着水平及探查深度两项临床参数相比对照组得到了显著改善，充分证实了生物活性玻璃作为骨移植材料修复牙周缺损的疗效。此外，生物活性玻璃也可用于GTR/GBR膜的开发。例如，研究者[28]通过静电纺丝技术制备了鱼胶原蛋白/生物活性玻璃/壳聚糖(Col/BAG/CS)复合纳米纤维膜，该复合膜不仅增强了牙周膜干细胞的活力和成骨基因表达，并且在狗II度根分叉缺损动物模型中取得了良好的成骨修复效果。据报道[29]，生物活性玻璃的成骨作用可能与ERK和p38通路的激活有关。另外，生物活性玻璃具有潜在的抗菌斑生物膜的作用[30]，也是其能够有效修复牙周炎骨缺损的重要原因之一。
3.2 药物及性离子输送的载体
生物活性玻璃可通过负载药物或性离子并释放到牙周局部环境中发挥效用。介孔生物活性玻璃由于其比表面积高而具备高载药量，成为近几年生物活性玻璃载药的首选。Zhang等[31]用新型中孔生物玻璃(MBG)/丝蛋白纤维支架负载骨形态发生蛋白7在比格犬牙周缺损修复中取得了良好的成骨效果。此外，一些微量元素(如锶、铜和锌)已被添加到BAG结构中，以改善成骨、血管生成、杀菌和抗炎特性。例如，研究者们[32]通过溶胶-凝胶法制备了具有不同浓度锌(0 %、2.5 %和5 %)的BAG，并发现其能促进牙髓细胞的牙源性分化，细胞碱性磷酸酶活性及矿化结节的形成明显增加。然而，应当注意的是，如果离子释放被控制在最佳浓度，即在人类细胞适宜的条件下，这些期望的功能是可以实现的。但一些微量金属元素在高浓度下对人体细胞和组织有潜在的危害，这给该应用带来了挑战。药物输送也遵循类似的原则。在一项研究中，研究者们成功制备了载有环丙沙星的壳聚糖/生物活性玻璃支架，并证实随着负载环丙沙星浓度的增加，牙周膜干细胞活性存在下降趋势，细胞在负载20 %环丙沙星浓度的支架上表现出最低的增殖率和生存能力[33]。
3.3 牙周组织工程支架
盐酸环丙沙星凝胶牙周组织工程技术将组织工程的原理、技术和方法引入牙周组织的再生设计中，有望实现牙周组织真正意义上的再生，即具有复杂生理解剖结构的牙槽骨、牙周膜和牙骨质的牙周复合体再生。由于生物活性玻璃具有出的骨诱导和骨生成能力，在牙周组织工程支架的制备中有许多应用。将生物活性玻璃以三维(3D)多孔模板的形式加工，即可制成植入支架，以支持组织的再生。45S5生物玻璃支架的制
备由陈等人于2006年率先提出[34]，但早期的生物活性玻璃支架存在脆性大、抗压强度低等缺点，因此不适合在临床上安全植入。随着材料学和制备工艺的发展，基于生物活性玻璃构建的牙周组织工程支架已经克服了这一缺点，并且还具备其他有益的性能。Zhang等[35]制备了掺锶介孔生物活性玻璃支架并在骨质疏松大鼠牙周缺损修复中取得了良好的效果，锶的掺入进一步增强了支架促进矿化的能力。Wu等人[36]的实验也验证了锶对牙周膜干细胞成骨及成牙骨质相关基因表达的上调作用，含锶的介孔生物活性玻璃支架是用于牙周组织工程应用的有前途的生物活性材料。在另一项研究中，研究者制备了多孔三层纳米复合水凝胶支架(牙槽骨层、牙周膜层和牙骨质层)，其中牙骨质层由纳米生物活性玻璃及牙骨质蛋白1等成分构成，并在兔上颌牙周缺损模型中成功实现了牙骨质、纤维状牙周韧带和牙槽骨的再生[37]，该研究充分说明了生物活性玻璃在牙周组织工程中有巨大的应用前景。
综上所述，生物活性玻璃具有良好的生物相容性及出的骨诱导能力，其在牙周组织缺损修复中的应用形式十分灵活，具有极大的发展前景。但生物活性玻璃也存在一些不足和挑战，如机械性能较弱、脆性大、药物负载过程仍需优化等。如何改进其组成和结构的设计，以更好地发挥生物活性玻璃的优势，避免其不足，促进牙周软硬组织的修复再生，这将是未来需要探讨和研究的问题之一。
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