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一文汇总指南对基于健康暴露限度(HBEL)的要求

⼀⽂汇总指南对基于健康暴露限度（HBEL）的要求前⾔

近期WHO、PIC/S、ASTM陆续发布了有关基于健康暴露限度（HBEL）设定的指南或要

求，HBEL不仅可⽤于确定清洁验证的限度，确定污染控制⽔平是否能满⾜要求，还可以⽀持多

产品共⽤设施。下⾯就EMA、WHO、PIC/S、ASTM中有关的要求进⾏汇总。

对HBEL的要求

1.适⽤范围

所有药品都适⽤，如API、制剂、兽药。

ASTM的要求还包含清洗过程⽤到的可能的化学物质，如清洁剂，辅料，可萃取物，可吸附物和

其他化学物质。

2.HBEL管理流程

包含如何获取数据、记录、报告、实施和定期回顾。

HBEL计算所⽤毒性或药学数据需要在产品⽣命周期中进⾏定期再评估。

3.HBEL的形式

oel·ADE（Acceptable Daily Exposure可接受⽇暴露量）/PDE（Permitted Daily Exposure可允许

⽇暴露量）

·TTC（Threshold of Toxicological Concern 毒理学关注阈值），没有建⽴阈值的基因毒性API可

设定为1.5 µg/⼈/天

·LD50⽤于药品HBEL计算的起始点是不够的

4.HBEL设置

·确定起始点（Point of Departure, POD）

·进⾏调整因⼦论证

·HBEL可接受的差异：3倍为正常，3-10倍需注意，超出10倍需调查

·使⽤最低HBEL值（多个临界效应会得到不同的PDE），否则需论证

5.HBEL报告

包含标题、版本修订、批准、内容、执⾏摘要、设备/设施概览、具体评估、总结、结论、参考

⽂献等。

·可靠的科学信息：化学结构、危害识别（正式审核每个化合物涉及的所有动物和⼈类数据）、

作⽤模式、药动学和药效学、给药途径

·对决策、论证和最终HBEL计算的总结

由执⾏评估的⼈员签字并签署⽇期，包括或索引⾄其简历（CV）

·评估过程中检索参考的综合⽂献

·清楚记录的检索策略

·检索结果和对所发现资料的评论

·识别临界效应和HBEL计算中所⽤起始点（POD）—⾮临床数据和临床经验

·给定调整因⼦的明确理由

·⾮原研需要查询多个数据源

对外部机构评估的报告，要进⾏适⽤性评估。在ASTM E3219-20附录X1中提供了报告模板。

6.评估⼈员资质

· 简历应有证据⽀持⼈员资格（⼀般为药学、药动学或其它相关药物科学学位），有毒理学背

景，之前在确定基于健康的暴露限评估⽅⾯有合理经验，如：

– 职业暴露限（OEL）

– 残留溶剂

– 元素杂质（建⽴PDE）

· PIC/S认可⾃学经验

·ASTM要求简历中包含教育背景（如毒理学、药理学、医学或其他健康相关学科），认证的学位证书，如美国毒理学（DABT）或欧洲委员会登记毒理学家（ERT），多年的经验和出版过相关的出版物，虽然有资质的专家并不需要所有这些，但是在这些领域中适当的⽂档证明了在这个领域中⼯作的专业知识。通常情况下，认证注册机构需要具备相关学科的学位、毒理学主要领域的基本知识、⾄少五年相关毒理学经验、是否适合注册(例如，通过出版的著作、报告或评估)，以及⽬前在毒理学领域从事的专业⼯作。

7.服务外包⽅

· 应有协议规定服务项⽬相关的GMP要求。

· 应有证据证明评估的合法性（⽆利益冲突），适⽤性和受托⽅的资格能⼒，可按照上述“评估⼈员资质”的要求让受托⽅提供其评估⼈员的评估资质。

· HBEL评估，包括数据参考⽂献和相关专家均应在对⽣产商的检查过程中可以获取或联系。

总结

在欧盟GMP第⼀部分第三章和第五章已经取消了对特定产品使⽤专⽤设施的要求，需要通过基于毒理学评价的风险评估来确定，⽽HBEL就是这样⼀种⼯具，提供了专⽤设施评估的灵活性和有效性。随着各个药政机构和协会发布的指南来看，未来对于多产品共⽤设施、清洁验证的监管更加趋于药品⾃⾝的药理毒理，更加的科学和合理。

HBEL有关指南

▶EMA Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of differentmedicinal products in shared

facilities’ EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018

▶Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities

EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012

▶PI 046-1 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of differentmedicinal products in shared facilities

▶PI 052-1 Inspection of health based exposure limit (HBEL) assessments and use in quality risk management

▶PI 053-1 Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’

▶WHO Draftworking document for comments: Points to consider on the different approaches–including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities

▶ASTM E3219 –20 Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)

本文发布于:2024-09-21 15:42:47，感谢您对本站的认可！

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