一种可降解聚合物及其制备方法与应用

1.本发明属于高分子材料聚酯合成技术领域，具体涉及一种可降解聚合物及其制备方法与应用。

背景技术：

2.聚己内酯（poly-caprolactone，pcl）是一类合成得到的线性脂肪族聚酯。其良好的生物相容性、生物可降解性、药物透过性、低熔点等特征，使其在生物材料、医药领域的应用极为广泛，如外科缝合线、药物缓释体系、组织工程支架等。聚己内酯的制备方法最常用的是以ε-己内酯为主要原料，以醇类为引发剂，在催化剂的作用下进行开环聚合（如下式）。
3.。
4.聚合反应催化体系可分为：活性氢催化体系、阳离子催化体系、阴离子催化体系、金属化合物配位催化体系。目前，在开环聚合反应中，所使用的的催化剂还是以金属催化剂为主，催化剂在反应结束后需要除去。如在专利cn201810571358.8的技术方案中，以ε-己内酯为单体，有机金属化合物为催化剂，通过分子量调节剂，在90~200℃、惰性气体保护下聚合反应制得聚己内酯，经溶解、沉淀和真空干燥得到聚己内酯产品。
5.但作为医用可降解材料，对聚己内酯的生物相容性要求较高。而聚己内酯在合成过程中大多数使用金属催化剂，虽然用量少，但残留的催化剂会增加材料的毒性。金属催化剂的神经毒性对眼睛、皮肤、黏膜和上呼吸道有刺激作用，作为生物医用材料能否在人体内长期安全使用尚有待考证，使得其在生物医药领域的应用受到极大限制。与之相比，非金属催化剂具有容易制备、方便保存以及容易从聚合产物中分离的优良特性，是制备可生物降解聚合物的理想催化剂。因此，开发降低生物毒性的催化体系具有重要意义。
6.此外，由于聚己内酯的疏水性以及降解速率慢等缺点，限制了它的进一步应用。原因在于聚己内酯的大分子链上缺少反应性侧基官能团，难以通过侧链化学接枝等方式进行疏水改性。而羟基苯硼酸及其衍生物能够与环状内酯化合物发生成酯反应生成羟基苯硼酸酯，同时通过开环聚合使得末端连接羟基结构。从而使得含有羟基苯硼酸和羟基官能团结构的聚合物与生物活性分子紧密相连，有效提高聚己内酯的亲水性。因此，基于羟基苯硼酸的可降解聚合物在生物医药材料的研究中具有更广阔的前景。

技术实现要素：

7.本发明是为了克服上述现有技术中存在的问题，提供了一种可降解聚合物及其制备方法，该方法采用本体聚合法，操作简单，绿环保，利用羟基苯硼酸充当引发剂和催化剂，反应速率快，条件温和，所得产物产率高，疏水性显著改善，并将其应用于生物医药领域中。
8.为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种可降解聚合物，包括呈线性结构的聚酯基主链；所述聚酯基主链的一端连接有羟基苯硼酸结构；所述聚酯基主链的另一端连接有羟基。
9.聚己内酯作为一种脂肪族材料，经过动、植物体内酶的降解最终分解为二氧化碳和水，不会在生物体内富集，符合“绿化学”的发展趋势。聚己内酯的分子链比较规整、柔顺、易结晶，因而具有比聚乙交酯、聚丙交酯更好的疏水性和良好的生物相容性，在体内降解也较慢，是理想的植入材料之一。
10.但聚己内酯用作生物材料时接触体液容易吸附体液中活性成分，造成生物体内管壁附着沉积物，甚至造成管壁堵塞。因此，亟需对聚己内酯进行疏水改性。通过在聚酯基主链的两端分别连接羟基苯硼酸结构和羟基结构，有效改善由聚酯基主链构成的可降解聚合物的水溶性，亲水性得到明显提升。同时，还引入了反应性端基官能团，有助于降低结晶性能，表面官能度增多，分子内环境更优良。另外，在合成制备聚己内酯的过程中，和传统的开环聚合法需要辅助金属催化剂和醇类引发剂相比，本发明只需要以ε-己内酯单体和羟基苯硼酸为原料进行本体聚合。使用羟基苯硼酸充当引发剂和催化剂，直接得到α-端为苯硼酸而ω-端为羟基的可降解聚合物，不需要在反应后除去催化剂。反应速率快，所得产物产率高，工艺流程短，操作简单，无细胞毒性，可以有效提高其生物安全性，使得聚己内酯用途更加广泛。
11.作为优选，其结构式为下述中的一种：；其中，m为聚合度，30≤m≤1000；p为聚合度，30≤p≤1000；x为h或o。
12.作为进一步优选，本发明利用羟基苯硼酸催化环状内酯开环，直接制备末端官能化的可降解聚合物，具体反应过程如式（1）所示：式（1）
13.如上所述的一种可降解聚合物的制备方法，包括以下步骤：（s.1）在惰性气氛下，将羟基苯硼酸和环状内酯进行混合加热反应得到反应产物；
(4h, aromatic)。
25.实施例2本实施例中，与实施例1不同之处在于：用3-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为91.8%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸稍低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=16000 g/mol，
ð
=1.15）。
26.实施例3本实施例中，与实施例1不同之处在于：用2-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为80.8%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=14000 g/mol，
ð
=1.19）。
27.实施例4本实施例中，与实施例1不同之处在于：用3-氟-4-羟甲基苯硼酸（17.0 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为99.8%。催化效率与4-羟甲基苯硼酸相当。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=16000 g/mol，
ð
=1.17）。
28.实施例5本实施例中，与实施例1不同之处在于：用2-氟-5-羟甲基苯硼酸（17.0 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为90.8%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸稍低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=12000 g/mol，
ð
=1.20）。
29.实施例6本实施例中，与实施例1不同之处在于：用2-氟-3-羟甲基苯硼酸（17.0 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为82.4%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=10000 g/mol，
ð
=1.10）。
30.实施例7本实施例中，与实施例1不同之处在于：用4-氟-3-(羟甲基)苯硼酸（17.0 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为97.4%。催化效率与4-羟甲基苯硼酸相当。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=15000 g/mol，
ð
=1.18）。
31.实施例8本实施例中，与实施例1不同之处在于：用3-氟-2-(羟甲基)苯硼酸（17.0 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为90.4%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=13000 g/mol，
ð
=1.18）。
32.实施例9本实施例中，与实施例1不同之处在于：用2-氯-5-羟甲基苯硼酸（18.6 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取
样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为91.4%。催化效率比4-羟甲基苯硼酸低。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=13600 g/mol，
ð
=1.18）。
33.实施例10本实施例中，与实施例1不同之处在于：用3-(2-羟基乙基)苯基硼酸（16.6 mg，0.1 mmol）代替4-羟甲基苯硼酸（15.2 mg，0.1 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为96.4%。催化效率与4-羟甲基苯硼酸相当。得到的可降解聚合产物为聚己内酯（mn=14600 g/mol，
ð
=1.17）。
34.不同催化剂（引发剂）制备聚己内酯，得到数据如下表1所示。
35.表1
36.通过实施例1~10及表1中数据分析可知，羟甲基在苯环上的不同位置（如实施例1~3）会影响己内酯的开环效率，羟甲基在苯环上的4位时，其催化效率最高。当苯环上有吸电子取代基时（如实施例4~9），羟基苯硼酸的催化效率会提高，并且羟甲基基团和羟乙基基团对己内酯的开环效果类似（如实施例10）。
37.实施例11本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成140℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为95.2%。
38.实施例12本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成130℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为90.1%。
39.实施例13本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成120℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为81.1%。
40.实施例14本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成110℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率71.9%。
41.实施例15本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成100℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为50.2%。
42.实施例16
本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成90℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为30.1%。
43.实施例17本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应温度由150℃改成80℃，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为10.1%。
44.在不同温度下利用4-羟甲基苯硼酸制备聚己内酯，得到数据如下表2所示。
45.表2
46.通过实施例1、实施例11~17及表1中数据分析可知，反应温度对己内酯的开环聚合反应影响较大，在150 ℃时己内酯（cl）单体的转化率最高，达到98.4%。反应温度低于110℃时，己内酯（cl）单体的转化率明显降低，反应不彻底。
47.实施例18本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成1h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为2%。
48.实施例19本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成3h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为5%。
49.实施例20本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成5h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为26%。
50.实施例21本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成7h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为48%。
51.实施例22本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成9h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为72%。
52.实施例23本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成12h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为83%。
53.实施例24本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成15h，其他等同于实施
例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为90%。
54.实施例25本实施例中，与实施例1不同之处在于：反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为99.9%。
55.在不同反应时间下利用4-羟甲基苯硼酸制备聚己内酯，得到数据如下表3所示。
56.表3
57.通过实施例1、实施例18~25及表3中数据分析可知，反应时间对己内酯（cl）单体的转化率影响较大。在己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸摩尔比为100:1时，反应7h后聚合反应速率明显增加，反应20 h时己内酯（cl）单体基本完全开环，单体转化率达到99.9%。
58.实施例26本实施例中，与实施例1不同之处在于：己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比由100:1改成30:1，反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为99.9%。
59.实施例27本实施例中，与实施例1不同之处在于：己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比由100:1改成50:1，反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为99.9%。
60.实施例28本实施例中，与实施例1不同之处在于：己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比由100:1改成300:1，反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为95.0%。
61.实施例29本实施例中，与实施例1不同之处在于：己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比由100:1改成500:1，反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为70.0%。
62.实施例30本实施例中，与实施例1不同之处在于：己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比由100:1改成1000:1，反应时间由18h改成20h，其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为50.2%。
63.实施例31
本实施例中，与实施例30不同之处在于：反应时间由20h改成28h，其他等同于实施例30。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为63.9%。
64.实施例32本实施例中，与实施例30不同之处在于：反应时间由20h改成36h，其他等同于实施例30。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为78.9%。
65.实施例33本实施例中，与实施例30不同之处在于：反应时间由20h改成48h，其他等同于实施例30。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为85.0%。
66.实施例34本实施例中，与实施例30不同之处在于：反应时间由20h改成64h，其他等同于实施例30。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为90.0%。
67.实施例35本实施例中，与实施例30不同之处在于：反应时间由20h改成72h，其他等同于实施例30。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到己内酯（cl）单体的转化率为91.2%。
68.在己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比不同的情况下利用4-羟甲基苯硼酸制备聚己内酯，得到数据如下表4所示。
69.表4
70.通过实施例26~35及表4中数据分析可知，当己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比超过300，连续反应20 h时（如实施例29~30），己内酯（cl）单体的转化率明显降低，需要延长反应时间。当己内酯（cl）单体与4-羟甲基苯硼酸的摩尔比为1000:1时（如实施例30~35），即使反应72 h，己内酯（cl）单体的转化率也不会继续增加。
71.实施例35本实施例中，与实施例1不同之处在于：将单体由己内酯（1.14 g，10 mmol）改成戊内酯（1.00mg，10 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到戊内酯单体的转化率为99.9%。
72.实施例36本实施例中，与实施例1不同之处在于：将单体由己内酯（1.14 g，10 mmol）改成丙交酯（1.44mg，10 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到戊内酯单体的转化率为78.9%。
73.实施例37本实施例中，与实施例1不同之处在于：将单体由己内酯（1.14 g，10 mmol）改成三亚甲基碳酸酯（1.02mg，10 mmol），其他等同于实施例1。聚合反应结束后取样，利用核磁分析得到戊内酯单体的转化率为95.2%。
74.在单体不同的情况下利用4-羟甲基苯硼酸制备聚酯类可降解聚合物，得到数据如下表5所示。
75.表5
76.通过实施例1、实施例35~37及表4中数据分析可知，4-羟甲基苯硼酸也可以有效开环聚合戊内酯、丙交酯和三亚甲基碳酸酯，得到相应的α-端苯硼酸ω-端羟基的可降解聚合物。
77.以上所述仅是对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种可降解聚合物，其特征在于，包括呈线性结构的聚酯基主链；所述聚酯基主链的一端连接有羟基苯硼酸结构；所述聚酯基主链的另一端连接有羟基。2.根据权利要求1所述的一种可降解聚合物，其特征在于，其结构式为下述中的一种：其中，m为聚合度，30≤m≤1000；p为聚合度，30≤p≤1000；x为h或o。3.如权利要求1～2中任意一项所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(s.1)在惰性气氛下，将羟基苯硼酸和环状内酯进行混合加热反应得到反应产物；(s.2)反应结束后经提纯、真空干燥，得到可降解聚合物。4.根据权利要求3所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.1)中的羟基苯硼酸是2-羟甲基苯硼酸、3-羟甲基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、3-氟-4-羟甲基苯硼酸、2-氟-5-羟甲基苯硼酸、4-氟-3-(羟甲基)苯硼酸、3-氟-2-(羟甲基)苯硼酸、2-氯-5-羟甲基苯硼酸、3-(2-羟基乙基)苯基硼酸中的一种或多种的组合。5.根据权利要求3所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.1)中的环状内酯是左旋丙交酯、己内酯、戊内酯、三亚甲基碳酸酯中的一种或多种的组合。6.根据权利要求4或5所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.1)中的羟基苯硼酸与环状内酯的摩尔比为(0.1～1.0):(30～100)。7.根据权利要求6所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.1)中的反应温度为80～150℃，反应时间为1～72h。8.根据权利要求7所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.1)中的惰性气氛为氮气和氩气中的任意一种。9.根据权利要求3所述的一种可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(s.2)的具体步骤为：在步骤(s.1)反应结束后，将得到的反应产物加入冰甲醇溶液中，得到沉淀，经过滤、真空干燥后得到可降解聚合物。10.如权利要求1或2中所述的一种可降解聚合物在生物医学领域中的应用。

技术总结

本发明属于高分子材料聚酯合成技术领域，具体涉及一种可降解聚合物及其制备方法与应用。本发明通过ε-己内酯单体和羟基苯硼酸为原料进行本体聚合。使用羟基苯硼酸充当引发剂和催化剂，直接得到α-端为苯硼酸而ω-端为羟基的可降解聚合物，不需要在反应后除去催化剂。反应速率快，所得产物产率高，工艺流程短，操作简单，无细胞毒性，可以有效提高其生物安全性，使得聚己内酯用途更加广泛。本发明通过在聚酯基主链的两端分别连接羟基苯硼酸结构和羟基结构，有效改善由聚酯基主链构成的可降解聚合物的水溶性，亲水性得到明显提升。同时，还引入了反应性端基官能团，有助于降低结晶性能，表面官能度增多，分子内环境更优良。分子内环境更优良。