1991年国内讲学，AchemAsia’92大会报告
欧阳藩 研究员
(中国科学院化工冶金研究所, 生化工程国家重点实验室)
一九九一年五月二十五日
流态化（Fluidization）作为一门技术，首先应用于冶金和化工，而后有了很大的发展，深入到各个工业和生活领域。在生物技术走向产业化的进程中，人们很快就发现了流态化这一新技术的内在潜力于以特别重视。近十年来越来越多地注意应用于生物工程的发酵、动植物细胞培养、生物质转化、生物污水处理、生物能源等等。 流态化技术是将固定状态的固体颗粒，通过气体／固体、液体／固体、气体／液体固体的相互组合成流动体系流态化体系，从而给加工、生产、操作、输送等带来许多优越性。 流态化的主要优点为：颗粒流动平稳、类似液体，可连续自控操作，且易于处理；固体颗粒
迅速混合，温度均匀，操作简单易控制；无机械转动部件，易于大规模放大；床内传质、传热速率较高，单位设备生产效率高。
使固定的固体颗粒流态化是这一技术的基本特征，一般流态化床颗粒从外部形状可分为球形、规矩、几何形（如结晶）、无定形、片状、丝状等。从颗粒切面可分为均匀实心、简单包心、多孔状、丝网状、层状等。但在生物加工过程中经常遇到的颗粒是：单个细胞、细胞、聚凝细胞团、丝状细胞、固定化酶（或细胞）颗粒（球形、柱形、无定形等），可见生物工程的流态化所接触到的颗粒要复杂多。具有生命力的微生物、动物或植物细胞可以看作为微观尺度上的“反应器”，它可以从其环境中提取原料以用来自我繁植和加工，合成能储存在细胞里或分泌出来的相当贵重的产品。 许多生物反应和过程发生在相界面上，而受到表面的影响，如离子穿过膜的选择性传递，抗体抗原作用，细胞蛋白合成及神经经脉冲刺激传输，都是通过界面的高效率过程。表面作用在某些动物细胞培养与生产生物产品中起到重要作用。用大规模动、植物细胞培养生产外泌型生物产品，表面作用和界面效应不清可能导致产物产率低甚至杂交瘤细胞逆转。
生物工程中的问题有它的特殊性，首先遇到的颗粒是生命的个体、集合体或固定化载体。
在微生物发酵中特别强调溶氧量、氧传递系数。1986年我们在研制新型反应器中强调了：随着基因工程与细胞工程产品生产及发酵工业的高密度发酵和半固态发酵中，值得引起我们特别重视的是液固传递和固体内部的传递。几年来的实践进一步证实了我们这一想法。
营养物通过细胞膜的传递有三种主要机理：被动传递、活化传递、易化传递（或叫载体中间传递）。被动传递是营氧物借助普通的扩散传递，被动传递发生在浓度梯度方向（也就是从高浓度到低浓度），不需附加能；活化传递是营养物从低浓到高浓的扩散（逆浓度梯度），需要附加能量（代谢能）；易化传递是营养物，依靠附加载体分子通过细胞膜的传递。可见生物工程的传递过程非常特殊又极为重要。
一般说来，单一生产线的规模越大，产品的成本越小，因此需要大型反应器。但随之而来的问题是需供给特大的能量、冷却水和将巨大的热量带出，更困难的是能量、溶氧、碳氮源（培养基）和其他培养物的迅速均匀分布和传递，这是一个非常困难的问题，传统的搅拌反应器是无法办到的。另外除经济和技术原因外，还有生物学因素，剧烈的机械剪切力往又有损于细胞和引起生理特性的变化，因此开发出许多新型反应器。
在新型反应器研究开发中，流态化技术应用最广。如气升式、喷射式、鼓泡式、循环床、
锥形床、柱形床、磁场流化床、振荡流化床、旋转流化床、离心流化床等等。下面就中国科学院化工冶金研究所生化工程国家重点实验室研制成功的几种典型应用介绍如下：
1、气升式生物反应器
气升式反应器可分为内循环和外循环两类，内循环式即同心提升菅式、一般有正向流、逆流和带挡扳等不同结构，外循环式 有菅式环流、对分柱和多级环流等。此外还有其他特殊类型气升反应器。
“七五”攻关中国科学院化冶所和华南理工大学等研制成功的“100m3气升双环流谷氨酸发酵反应器”，采用气升双环流，为了使通风比与机械搅拌罐相近，而又进一步提高Kd值，设置内部构件及米勒板导流筒，有效地改善了反应器内部的传质过程及混合特性。研制中采用数学模型放大方法，以Kd值为基准（Kd>2.31×106mol/min.mlatm）综合考虑生物反应与反应器内传递过程的关系。首先进行了50升、200升热试和冷模试验，确定反应结构和放大数学模型，然后通过了3m3反应器中间试验验证，一次放大100m3工业反应器，并在周口味精厂配套成一条生产线，一次开车成功。在该厂同样菌种和原料的条件下，与机械搅实验室流化床
拌罐相比，相对产酸提高10%（最高达17%以上），相对糖酸转化率提高12%（最高达20%以上），发酵能耗以每吨谷氨酸计可节省30.7%，取得了显著效益。该反应器无机械转动元件，加工维修方便，易于控制，生产稳定，无噪音，易于放大、设计与加工。至今推广应用40余台，其中300m3四台用于衣康酸发酵生产。
2、用于高粘度培养的生物发酵反应器
短梗霉多糖发酵醪液粘度达到1,000cp，黄单孢多糖发酵醪液粘度达到13000cp，均呈非牛顿流体性质，是低塑性流体。一方面在搅拌浆附近剪应力最大，离开桨叶则迅速减少，另一方面流体在桨叶附近很小范围内粘度相当低，但离开桨叶粘度剧增。因此混合和传递现象只在桨叶附近很小的区域内较好，用传统的机械搅拌罐能耗高，气液传质差，转化率难于提高。近年来研制成功内循环或内、外循环气升式反应器。
短梗霉多糖内循环气升式反应器通过200升扩试和3m3的中试。高粘度气升式发酵反应器中心管面积较大，有较大循环量，有利气液混合。中心管分若干段，强化液体循环和整体混合，强化传递速度。由于分段内循环比外循环易于操作，下部气体分布器采取特殊结构有利于粘性介质中气体分数，增加界面传质面积，该反应器与传统机械罐相比，3m3中试结果碳源转化率可提高15%以上，发酵成本可降低28%。
黄单孢多糖采用气提环流反应器，采用高气速强化了非牛顿流体的传质混合过程，发酵周期由72小时缩短到48小时，节省成本25%。
3、固定化细胞流态化反应器
国内针对发酵法生产酒精，已开发磁场流态化床、外循环流态化床、循环移动床、絮凝悬浮流化床、无机多孔载体固定床、振荡筛板流化床、漂浮流化床、锥形流化床等多种形式。有五种反应器已完成0.5m3以上的中试，酒精终浓度>9%，糖转化率 92%，设备生产能力>12Kg/m3·hr。发酵周期短、速度快，为传统间隙发酵时间的1/7～1/8。乙醇生产能力比传统间隙发酵高10～20倍，比传统流加发酵高5～6倍。
最简单的流态化反应器，是外循环流态化反应器，固定化细胞颗粒由专门的制粒设备制备，颗粒粒径均匀，球型度好颗粒在流化状态下增殖酵在增殖过程中由均匀分布到形成一壳层，并有少量细胞游离和死亡。固定化酵母颗粒在反应器内的流态化状态依赖于外循环液体速度大小。外循环速度愈大，床层膨胀愈剧烈，床层空隙率也愈大；反之，床层空隙率就愈小。外循环液经循环泵和流量计，从反应器的底部流体分布器进入反应器。发酵产生的CO2气体随着上流的流体从反应器顶部逸出；液体存留在反应器内，经换器换热后再循环使用。原料为糖密，不经蒸煮及其他处理，内含有一定量的胶体物质等杂质，在流态化反应器中较容易地被排除，不会发生堵塞，保证了反应器正常操作。
由于循环量比进料量大20倍左右，流态化床内液体流动属于全混模型，为保证设备生产能力和终端糖转化率采用了三级串联。
4、固定化细胞磁场流态化反应器
固定化颗粒采用包埋法将微生物与磁粉共包埋，在酒精发酵中采用海藻酸钠和软磁性材料粉末及酵母菌共包埋制备成1～3mm的磁性颗粒。
磁性颗粒流态化床中，当施加一个与流体流动方向相反的磁场于床层时，磁性颗粒在磁场流化床中受力情况是：
ΣF=FG+FH-FB-FD
这里，FG重力，FH磁场力，FB浮力，FD曳力，当ΣF>0颗粒向下运动，当ΣF＜0颗粒向上运动。调节磁场强度，可控制部分漂浮粒子的上浮，因此在磁场流化床中，初始流态化速度可大于普通流化床，同时由于磁场作用可以使到气泡破裂而使气液固三相床内气泡保持较小均匀的气泡，在酒精发酵中由于磁力对颗粒作用，液体很易将反应产生的二氧化碳带出，使床层保持稳定的操作。
磁场流化床是在流化床底部加一磁性线圈，为了增加导磁率，在底部加一大于颗粒数倍的不锈钢网，当线圈通电时磁性颗粒沿磁场，相互吸引形成沿磁力线的链，如果这时磁性颗粒间作用足够大，这些链将横跨铁丝小网孔而架桥，阻止住颗粒落下（但流体可以通过）此时分布板像固体阀门一样起到开关的作用，当电流断开时，磁场消失，颗粒自由落下。所以通过控制电流大小或开关的时间脉冲宽度比，就可达到控制颗粒流率的目的。
当流体以足够大的速度向上通过聚结固体层时，聚结在上部的颗粒将被流体所流化，且随着流化速度的增加，床层均匀地膨胀。在流化床的下部有一层受磁场、重力、曳力作用疏松排列的颗粒层作为流化床的分布板。由此可见磁场控制的固体加排料阀又可作为分布板，因此称之为磁场溢流分布板MDD（Magnetic Distributor Downcomer），利用MDD可以很容易组成多层流态化床。固体加排料的速率可以通过控制磁线圈的电流大小或开关频率来控制。
磁场流态化床在固定化酒精发酵中同样进行了中试得到了理想的结果。在改变固定化载体和菌种可适合于不同的生化过程。
5、振荡流态化反应器
振荡流态化反应器是为了适应利用微珠载体大规模培养动植物细胞的需要，亦解决固定化增殖酵母发酵生产酒精过程中生成的CO2气体附着在酵母载体表面，导致发酵过程操作条件恶化等问题而研制的一种新型流态化生物反应器。
有关振荡流态化现象的研究近20年，但应用于生物反应器则为近年之事。
多相流态化体系中振荡操作，可使重颗粒沉降速度和轻颗粒、气泡上升速度减慢，以至在无净流量的垂直振荡液固体系中，液体的周期振荡可使重颗粒逆重力场达到向上流态化和轻颗粒逆浮力向下流态化。
振荡流体不但可增加非连续相的接触时间，改善相间传热、传质效率，并可稳定流态化床层结构，使一些较难流态化的颗粒系统易于流化。
振荡流态化生物反应器的流动状况基本上接近于活塞流，但亦有微循环和平行流存在，提高液流振荡频率可增加液相返混程度，但总的来说轴向返混是较小的。
在液体流速低于正常初始流态化速度，且振荡频率较低时，床层如同一个未松散的活塞与液体一起振荡、床层并没有松散，随着频率的增加床层开始膨胀，空隙度逐渐增大，直接达到流化状态。
在固定化酵母发酵酒精中，由于振荡流化床颗粒与流体之间的相互作用较强，发酵反应产生并附着在颗粒表面的CO2气体较易脱离颗粒表面，形成0.5～0.6cm大小气泡迅速排出反应器，大大降低了发酵反应的传质阻力，使床层处于稳定状态，因此用于酵母增殖和发酵速率都比普通流化床要高。
6、贴壁动物细胞气升式大规模培养反应器
动物细胞贴壁培养生产乙脑疫苗，用动物细胞在微载体上繁殖生长和气升式流态化反应器，研制成功50升反应器，细胞密度可达到107/ml，接病毒后，连续多次取病毒液，病毒滴度达到109～107，已申请专利。另外，气升式反应器用于植物细胞培养规模达到100升。
7、工业酶制剂的流态化成型干燥
碱性蛋白酶是加酶洗衣粉的重要添加剂，初始的第一代加酶洗衣粉是将喷雾干燥后的碱性蛋白酶粉（一代酶）机械地混合到普通洗衣粉中制得。生产中粉尘污染环境对人体皮肤造成伤害，且产品易发生离析分层，组分不均匀，易失活，不易保存。后改为颗粒酶制剂（二代酶），近年又将颗粒酶涂膜包裹（三代酶）使酶活性保存期长。传统方法是挤压成型（颗粒）、干燥、喷酶、包膜、多台设备多段进行。
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