一种盐酸二甲双胍片及其制备方法与流程

1.本发明涉及糖尿病的药物领域，尤其涉及一种盐酸二甲双胍片及其制备方法。

背景技术

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：：2.ii型糖尿病，是一种慢性代谢疾病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。常见症状有烦渴、频尿、不明原因的体重减轻，可能还包括多食、疲倦、或酸痛。高血糖带来的长期并发症包括心脏病、中风、糖尿病视网膜病变，这可能导致失明、肾脏衰竭、甚至四肢血流不畅而需要截肢，少见并发糖尿病酮症酸中毒。ii型糖尿病的主要方式为胰岛素及降糖药的使用，常见降糖药如双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、dpp-4受体抑制剂、sglt-2受体抑制剂、glp-1类似物等。3.盐酸二甲双胍片，用于单纯饮食控制不满意的ii型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素的患者，以减少胰岛素用量。4.现有的盐酸二甲双胍片存在溶出度较低的问题，45分钟溶出度限度为标示量的70％。而且长期存放后，药物性质不稳定，影响了该药物的使用。技术实现要素：5.本发明是要解决现有盐酸二甲双胍片存在溶出度较低，长期存放后，药物性质不稳定的问题，提供一种盐酸二甲双胍片及其制备方法。6.本发明提供一种盐酸二甲双胍片，其按重量份数包括250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉。7.优选的，所述填充剂为羟丙甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种的组合。8.优选的，所述粘合剂为羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合。9.优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代纤维素中的一种或几种的组合。10.优选的，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的组合。11.优选的，所述包衣粉为胃溶型或肠溶型薄膜包衣预混剂。12.本发明还提供盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：13.一、原料预处理：14.按重量份数称取250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉；将盐酸二甲双胍进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；15.二、配制粘合剂溶液：取粘合剂配制成水溶液或醇溶液，质量浓度为5％-20％；16.三、辅料预处理：将填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；17.四、制粒：将盐酸二甲双胍和粘合剂溶液混合，采用湿法制粒，制粒时间为60-200s，得到湿颗粒；18.五、湿整粒：将湿颗粒进行过筛整粒，网孔直径为1-10mm；19.六、干燥：采用沸腾干燥机进行干燥，进风温度60-90℃，干燥时间1-10min，控制颗粒水分0.1％-2％，得到干颗粒；20.七、干整粒：将干颗粒进行过筛整粒，网孔直径1-10mm；21.八、混合：将过筛后的干颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合，混合时间为5-20min；22.九、压片：采用高速旋转式压片机进行压片，冲模直径5-10mm；23.十、包衣：用水将包衣粉分散，得到包衣液，所述包衣液的质量浓度是5％-20％，采用包衣机进行包衣，进风温度60-120℃，吸液速率40-350g/min，包衣增重2％-4％，即得到盐酸二甲双胍片。24.本发明的有益效果：25.本发明盐酸二甲双胍片的体外溶出度为：15分钟溶出度为标示量的95％以上，而药典标准是45分钟溶出度达到标示量70％以上，本发明的盐酸二甲双胍片的体外溶出度具有显著的提高。本发明盐酸二甲双胍片的溶出行为在四种溶出介质中均与参比制剂达到一致。26.本发明的药品为薄膜包衣片，包裹薄膜衣后，有效地隔绝了空气中的氧气和水分。27.本发明的盐酸二甲双胍片具有优异的稳定性，配方中选择的各种辅料即使处于润湿状态下，化学性质上仍表现惰性。经过影响因素试验、加速和长期稳定性试验，结果表明，在影响因素试验(30天)、加速(6个月)和长期(36个月)稳定性试验条件下，盐酸二甲双胍片的含量、有关物质、溶出度均无明显变化。28.本发明在湿法制粒过程中，采用喷淋方式加入粘合剂，使粘合剂与药物及辅料均匀接触，且湿整粒的工艺使得药物颗粒大小均一，质量稳定。29.本发明所使用的原料价格较低，显著的降低了盐酸二甲双胍片的制备成本。附图说明30.图1为实施例1盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph1.2盐酸盐溶液中溶出曲线比较；31.图2为实施例1盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph4.0醋酸盐缓冲液中溶出曲线比较；32.图3为实施例1盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线比较；33.图4为实施例1盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在水中溶出曲线比较。具体实施方式34.本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。35.具体实施方式一：本实施方式盐酸二甲双胍片，其按重量份数包括250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉。36.本实施方式盐酸二甲双胍片的体外溶出度为：15分钟溶出度为标示量的95％以上，而药典标准是45分钟溶出度达到标示量70％以上，本发明的盐酸二甲双胍片的体外溶出度具有显著的提高。本发明盐酸二甲双胍片的溶出行为在四种溶出介质中均与参比制剂达到一致。37.具体实施方式二：本实施方式填充剂为羟丙甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种的组合。其它组分及含量与具体实施方式一相同。38.所述羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维素vlv，商品名称为vlvpremium，购买自美国陶氏公司。以羟丙甲纤维素vlv才能制备出脆碎度小于0.5％、硬度达到8kg，崩解时间控制在6分钟以内的片剂，且颗粒的粒度分布均匀、可压性好。羟丙甲纤维素是高分子聚合物，其功能性与其分子量高低密切相关，羟丙甲纤维素vlv是一种相对分子量较低的产品，黏度范围为2.2-3.3mpa.s，低于目前已有任何型号产品。经筛选，采用该辅料可获得最佳制粒效果。39.具体实施方式三：本实施方式崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代纤维素中的一种或几种的组合。其它组分及含量与具体实施方式一或二相同。40.具体实施方式四：本实施方式粘合剂为羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合。其它组分及含量与具体实施方式一至三之一相同。41.具体实施方式五：本实施方式润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的组合。其它组分及含量与具体实施方式一至四之一相同。42.具体实施方式六：本实施方式包衣粉为胃溶型或肠溶型薄膜包衣预混剂。其它组分及含量与具体实施方式一至五之一相同。43.具体实施方式七：本实施方式盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：44.一、原料预处理：45.按重量份数称取250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉；将盐酸二甲双胍进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；46.二、配制粘合剂溶液：取粘合剂配制成水溶液或醇溶液，质量浓度为5％-20％；47.三、辅料预处理：将填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；48.四、制粒：将盐酸二甲双胍和粘合剂溶液混合，采用湿法制粒，得到湿颗粒；49.五、湿整粒：将湿颗粒进行过筛整粒，网孔直径为1-10mm；50.六、干燥：采用沸腾干燥机进行干燥，进风温度60-90℃，干燥时间1-10min，控制颗粒水分0.1％-2％，得到干颗粒；51.七、干整粒：将干颗粒进行过筛整粒，网孔直径1-10mm；52.八、混合：将过筛后的干颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合；53.九、压片：采用高速旋转式压片机进行压片，冲模直径5-10mm；54.十、包衣：用水将包衣粉分散，得到包衣液，采用包衣机进行包衣，进风温度60-120℃，吸液速率40-350g/min，包衣增重2％-4％，即得到盐酸二甲双胍片。55.本实施方式的药品盐酸二甲双胍片为薄膜包衣片，包裹薄膜衣后，有效地隔绝了空气中的氧气和水分。56.盐酸二甲双胍片具有优异的稳定性，配方中选择的各种辅料即使处于润湿状态下，化学性质上仍表现惰性。经过影响因素试验、加速和长期稳定性试验，结果表明，在影响因素试验(30天)、加速(6个月)和长期(36个月)稳定性试验条件下，盐酸二甲双胍片的含量、有关物质、溶出度均无明显变化。57.具体实施方式八：本实施方式步骤四制粒时间为60-200s。其它组分及含量与具体实施方式七相同。58.具体实施方式九：本实施方式步骤八中混合时间为5-20min。其它组分及含量与具体实施方式七或八相同。59.具体实施方式十：本实施方式步骤十所述包衣液的质量浓度是5％-20％。其它组分及含量与具体实施方式七、八或九相同。60.下面对本发明的实施例做详细说明，以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方案和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。61.实施例1：62.本实施例的盐酸二甲双胍片按重量份数包括250份的盐酸二甲双胍、20份的填充剂、5份的粘合剂、3份的崩解剂、3份的润滑剂和5份的包衣粉。63.所述填充剂为淀粉，主要起到增容、增重的作用。64.所述粘合剂为淀粉糊，主要起到将药物润湿，便于压片的作用。65.所述崩解剂为玉米淀粉，主要起到使药片在胃肠液中碎成小颗粒的作用66.所述润滑剂为微粉硅胶，主要起到有助于药物颗粒流动的作用。67.所述包衣粉主要起到涂覆在药物固体制剂的外表面成膜的作用。68.本实施例盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：69.一、原料预处理：70.按重量份数称取250份的盐酸二甲双胍、20份的填充剂、5份的粘合剂、3份的崩解剂、3份的润滑剂和5份的包衣粉；将盐酸二甲双胍进行粉碎，过筛，过筛目数为100目；71.二、配制粘合剂溶液：取粘合剂配制成水溶液，质量浓度为10％；72.三、辅料预处理：将填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉进行粉碎，过筛，过筛目数为100目；73.四、制粒：将盐酸二甲双胍和粘合剂溶液混合，采用湿法制粒，制粒时间为150s，得到湿颗粒；74.五、湿整粒：将湿颗粒进行过筛整粒，网孔直径5mm；75.六、干燥：采用沸腾干燥机进行干燥，进风温度70℃，干燥时间10min，控制颗粒水分含量为1％，得到干颗粒；76.七、干整粒：将干颗粒进行过筛整粒，网孔直径5mm；77.八、混合：将过筛后的干颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合，混合时间为10min；78.九、压片：采用高速旋转式压片机进行压片，冲模直径10mm；79.十、包衣：用水将包衣粉分散，得到包衣液，所述包衣液的质量浓度是10％，采用包衣机进行包衣，进风温度80℃，吸液速率150g/min，包衣增重3％，即得到盐酸二甲双胍片。80.(一)有关物质分析方法：81.取本实施例制备的盐酸二甲双胍片适量，置量瓶中，加流动相，超声溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。取含量测定项下的盐酸二甲双胍对照品溶液，作为对照品溶液(1)；取双氰胺对照品溶液，作为对照品溶液(2)；取含量项下的三聚氰胺对照品溶液，作为对照品溶液(3)；精密量取对照品溶液(1)、(2)、(3)适量，用流动相定量稀释，作为系统适用性溶液2；精密量取系统适用性溶液2适量，用流动相稀释，作为灵敏度溶液。按照含量测定项下谱条件，取灵敏度溶液和含量测定项下的系统适用性溶液注入液相谱仪，记录谱图，结果应符合规定。82.(二)含量测定分析方法：83.取本实施例制备的盐酸二甲双胍片精密称定，研细，精密称取适量，置量瓶中，加流动相超声，稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液适量，用流动相定量稀释，作为供试品溶液。精密量取10μl，注入液相谱仪，记录谱图；另取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加流动相溶解定量稀释，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。84.(三)多介质溶出曲线：85.盐酸二甲双胍片的多介质溶出曲线分析方法参考日本橙皮书，选择ph1.2盐酸盐溶液(日本药典溶出试验第1液)、ph4.0醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液(日本药典溶出试验第2液)和水作为溶出介质，选择溶出介质体积为500ml。检测方法为hplc检测方法。所开发的多介质溶出曲线分析方法已经过全面验证。86.本实施例盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph1.2盐酸盐溶液中溶出曲线比较如图1所示，本实施例盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph4.0醋酸盐缓冲液中溶出曲线比较如图2所示，本实施例盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线比较如图3所示，本实施例盐酸二甲双胍片(0.25g)与参比试剂在水中溶出曲线比较如图4所示。87.研究表明：15分钟12片每片溶出量均大于标示量的85％，说明本发明制备的盐酸二甲双胍片具有较高的体外溶出度。88.(四)体内生物等效性研究：89.药动学和等效性结果如下：90.根据auc0-t、auc0-∞和cmax进行生物等效性分析，当受试制剂与参比制剂的auc0-t和auc0-∞几何均数比的90％置信区间在80.00％～125.00％范围内，cmax几何均数比的90％置信区间在80.00％～125.00％范围内，认为两制剂在空腹给药状态下和高脂餐后给药状态下生物等效。本实验中参比制剂为日本新药株式会社生产的tablets250mg，试验目的是证明本发明制备的盐酸二胍片与参比制剂体内等效，采用参比制剂与本发明制备的盐酸二甲双胍片同时开展试验研究。91.结论看表2和表4，评价方法是：“当受试制剂与参比制剂的auc0-t和auc0-∞几何均数比的90％置信区间在80.00％～125.00％范围内，cmax几何均数比的90％置信区间在80.00％～125.00％范围内，认为两制剂在空腹给药状态下和高脂餐后给药状态下生物等效。”数据均在此范围内，得到的结论就是：本发明制备的盐酸二甲双胍片与日本新药株式会社生产的tablets250mg达到了生物等效。92.表1空腹组药动学参数[0093][0094]*tmax用中位数(最小值，最大值)表示。[0095]表2空腹组等效性分析结果[0096][0097]表3餐后组药动学参数[0098][0099]*tmax用中位数(最小值，最大值)表示。[0100]表4餐后组等效性分析结果[0101][0102]参比制剂和本实施例制备的盐酸二甲双胍片经过影响因素试验、加速和长期稳定性试验的稳定性测试结果分别如表5和表6所示。[0103]表5参比制剂长期试验结果[0104]表5中参比制剂规格：250mg；包装：聚氯乙烯/铝；考察条件：25℃±2℃，60％rh±5％rh。[0105][0106][0107]表6长期试验结果(规格：0.25g包装：聚氯乙烯/铝考察条件：25℃±2℃，60％rh±5％rh)[0108][0109]当前第1页12当前第1页12

技术特征：

1.一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍片按重量份数包括250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉。2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述填充剂为羟丙甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述粘合剂为羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合。4.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代纤维素中的一种或几种的组合。5.根据权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的组合。6.根据权利要求5所述的一种盐酸二甲双胍片，其特征在于，所述包衣粉为胃溶型或肠溶型薄膜包衣预混剂。7.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：一、按重量份数称取250份的盐酸二甲双胍、1-50份的填充剂、1-20份的粘合剂、1-10份的崩解剂、1-5份的润滑剂和3-8份的包衣粉；将盐酸二甲双胍进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；二、取粘合剂配制成水溶液或醇溶液，质量浓度为5％-20％；三、将填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉进行粉碎，过筛，过筛目数为60-200目；四、将盐酸二甲双胍和粘合剂溶液混合，采用湿法制粒，得到湿颗粒；五、将湿颗粒进行过筛整粒，网孔直径为1-10mm；六、采用沸腾干燥机进行干燥，进风温度60-90℃，干燥时间1-10min，控制颗粒水分0.1％-2％，得到干颗粒；七、将干颗粒进行过筛整粒，网孔直径1-10mm；八、将过筛后的干颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合；九、采用高速旋转式压片机进行压片，冲模直径5-10mm；十、用水将包衣粉分散，得到包衣液，采用包衣机进行包衣，进风温度60-120℃，吸液速率40-350g/min，包衣增重2％-4％，即得到盐酸二甲双胍片。8.根据权利要求7所述的盐酸二甲双胍片的制备方法，其特征在于，步骤四中制粒时间为60-200s。9.根据权利要求7或8所述的盐酸二甲双胍片的制备方法，其特征在于，步骤八中混合时间为5-20min。10.根据权利要求9所述的盐酸二甲双胍片的制备方法，其特征在于，步骤十所述包衣液的质量浓度是5％-20％。

技术总结

一种盐酸二甲双胍片及其制备方法，涉及糖尿病的药物领域，尤其涉及一种盐酸二甲双胍片及其制备方法。是要解决现有盐酸二甲双胍片存在溶出度较低，长期存放后，药物性质不稳定的问题。所述盐酸二甲双胍片包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉。方法：一、称取各组分，将盐酸二甲双胍粉碎，过筛；二、取粘合剂配制成水溶液或醇溶液；三、将填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉粉碎，过筛；四、将盐酸二甲双胍和粘合剂溶液混合，制湿颗粒；五、将湿颗粒进行过筛整粒；六、干燥得干颗粒；七、过筛整粒；八、干颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合；九、压片；十、包衣得盐酸二甲双胍片。本发明用于制备盐酸二甲双胍片。发明用于制备盐酸二甲双胍片。发明用于制备盐酸二甲双胍片。