梁军司红彬匡秀华杨玉荣胡功政*
(河南农业大学牧医工程学院450002)
寄生虫病是目前最严重的人畜共患病之一，经国际兽医局调查发现蠕虫病为世界范围内流行最广的动物疾病，蠕虫可严重影响动物的生长和饲料报酬，控制蠕虫每年可节省30亿美元的药费。此外，蠕虫感染还具有重要的医学及公共卫生上的意义，而线虫在蠕虫病中所占地位为较大的一部分。因此，本文就抗线虫药物)))阿维菌素类药物的进展进行综述。
1阿维菌素类药物历史发展
阿维菌素类药物有阿维菌素、伊维菌素、埃普利诺菌素、多拉菌素等。1975年，日本北里研究所分离到产阿维菌素的链霉菌;1976年，美国M erck公司发现阿维菌素对寄生在动植物上的线虫类、节肢动物类害虫具有强烈的驱杀作用。阿维菌素是十六元环内酯类化合物，根据结构特点分为A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b八个组分，其中B1(Bla与B1b)为主要活性成分，国内多简称阿维菌素(Avermectin, A VM s)。阿维菌素对牛、绵羊、猪、马的消化道线虫、肺线虫和体外寄生虫都有较好的杀虫效果，但对绦虫和吸虫无作用。后经结构改造，将阿维菌素B1的-C22=C23-选择性加氢还原为伊维菌
素。伊维菌素与阿维菌素具有同样的驱虫和杀虫效果，但比阿维菌素更安全、稳定。美国M er ck公司生产的埃普利诺菌素由阿维菌素合成，此药更具有低残留，无需休药期的优点。美国辉瑞公司推出在阿维菌素C25上接六元环合成的多拉菌素，此药在药物动力代谢学上更为优秀，比伊维菌素维持药效时间长30%左右，虽然抗虫谱上没有太大区别，但对猪鞭虫驱虫效果要优于伊维菌素。
2阿维菌素类药物作用机理
阿维菌素类药物作用机理开始认为是可以在线虫和节肢动物体内与特异位点Y一氨基丁酸(GA BA)结合产生一系列的电生理和生物化学反应，引起突触前GABA释放，膜对Cl-通透性增加，从而导致由GABA介导的中枢神经及神经)肌肉间传导受阻，使虫体麻痹死亡或被排出体外。后来研究表明，本药的驱虫活性另一原因是药物引起谷氨酸控制的Cl-通道的开放，从而导致膜对Cl-通透性增加，带负电荷的Cl-引起神经元休止电位的超极化，使正常的电动电位不能释放，神经传导受阻，最终引起虫体麻痹死亡。阿维菌素安全范围较宽，对哺乳动物危害较小，因哺乳动物外周神经传导递质为乙酰胆碱，中枢神经系统传导递质才是GA BA，药物要对其产生作用需进入中枢神经系统，进入中枢神经系统需经血脑屏障，血脑屏障又可以阻断阿维菌素类药物进入。即使本药进入后要对哺乳动物的神经功能产生影响所需药物浓度也要比寄生虫的大得多，因此本类药物对哺乳类动物宿主十分安全。目前，有关阿维菌素类药物的毒副作用报道较少。
阿维菌素开始上市时的剂型主要为粉剂、片剂，药效较好。秦建华(1999)在不同剂型的阿维菌素对猪蛔虫驱虫效果观察试验中发现，粉剂、片剂以0.3mg/kg体重剂量即可完全驱除猪体内蛔虫112。由此看出阿维菌素普通制剂剂型效果较好，且用药剂量低。但粉剂和片剂剂型在生产中发现有很大的缺点，如有较大的异味，畜禽易拒食，或需逐头、逐只投喂，同时还要避免畜禽因有疾病或个体大小差异造成采食量的不同，出现个别畜禽摄入药物不足或过多的现象。于是很有必要开发给药剂量准确的药物剂型，出现了阿维菌素类药物注射剂。尽管注射给药可达到给药剂量准确，但其操作较为复杂，需较多人力、物力，而且注射后易产生应激，加之成本价格较高，在目前的饲养水平下不易推行。另外粉剂、片剂、注射剂剂型还都有一个共同缺点：在畜禽体内代谢较快，需多次给药，一次性投药后，重症病情不能彻底治愈。因此开发阿维菌素类抗线虫药长效缓释制剂便成为实际生产的需要。
近年来开发阿维菌素类药物的长效制剂已经成为热点，因此也使此类药物剂型获得快速发展。现新开发了长效注射剂、控释丸剂、浇注剂、聚乳酸微球混悬液等剂型。缓释控释技术就是采用一定的制剂技术使药物在较长时间内发挥药效，从而达到延长药物作用时间、降低血药浓度的/峰谷0现象、提高药效和安全度的目的。现在主要通过降低药物的溶出速度和减慢药物的扩散来延长药物的作用时间，也有通过减少药物在体内与体液接触面积达到长效目的，或通过让药物与非药物基质进行间隔来造成分次释放药物，中间释放非药基质，达到长效目的。曹红等(2003)对阿维菌素长效注射剂在绵羊体内乙酰氨基阿维菌素
的药物动力学实验中研究表明绵羊皮下注射AV M长效注射剂后可维持较高的血药浓度，维持时间大约为5~6周，血药浓度峰值出现在给药后第12~13d，在给药后的90~100d，检查虫卵仍呈阴性，说明A VM长效注射剂在绵羊体内具有确切的长效缓释趋势122。王萍(2003)对阿维菌素的缓释注射液的辅料进行筛选，得出A VM-硬脂酸铝蓖麻油油胶注射液(AV M-CO OGI)为最佳辅料，具有更好的缓释作用，可以最佳拟合方程为Higuchi方程132。M aeda,H.(2003)报道用硅树脂做阿维菌素的载体，再用PEG4000做速释剂，对老鼠进行皮下注射试验证明一次注射血药浓度可维持3个月。如果在剂型中加入去氧胆酸钠后，体内药效浓度可维持一年142。汪明等(2003)在阿维菌素长
*为通讯作者。
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5上海畜牧兽医通讯62005年第1期
效注射液(油悬剂)与普通注射液在绵羊体内的药代动力学比较研究发现阿维菌素长效注射液可比阿维菌素普通注射液(阿福丁注射液)长20多日152。吴绍强等(2002)将阿维菌素和长效辅料混合制成牛网胃控
释丸，将其安装在有弹簧的塑料外壳内来控制恒定的释放速度，可均衡持续地释放药物长达18周以上162，有效地控制了牛寄生虫，解决了原来药物剂型费时费工、重症病例一次投药不彻底的问题，也解决了注射一次阿维菌素不能长期预防的困难。Willams制了伊维菌素缓释巨丸剂，预防牛奥斯特线虫和其他胃肠道线虫幼虫，药效达120d。徐慧斌等(1996)对长效阿维菌素巨释丸的研究表明巨释丸在绵羊体内释放速度恒定，药效可持续110d以上172。
以上长效剂型尽管达到长效的目的，但使用还较麻烦，后来又出现浇注剂、擦剂。浇注剂、擦剂给药比注射剂操作简便，还可以避免肝脏代谢的首过效应，且同样易准确控制给药剂量。浇注剂、擦剂中都含有特殊的促进吸收的透皮剂(如二甲基亚砜、氮酮等)，使药物可以迅速进入体内发挥作用。张勤(2001)在阿维菌素浇注剂/阿维必琳/对牛消化道线虫的驱除效果试验中发现0.4和0.5mg/kg体重剂量组的浇注剂可以完全驱除牛消化道线虫，与阿维菌素注射液0.2mg/kg体重剂量的效果相同182。计进海(2001)对伊维菌素透皮溶液驱猪线虫效果试验中发现0.5%伊维菌素透皮溶液0.1ml/kg体重和0.18ml/kg体重剂量与对照组15%盐酸左旋咪唑擦剂效果相当192。秦建华在不同剂型的阿维菌素对猪蛔虫的驱虫效果观察试验中表明浇注剂以0.3mg/kg 体重剂量驱虫效果较好，当用0.4mg/kg和0.5mg/kg体重剂量则可完全驱除蛔虫112。广西黄仁彬等(1999)对兔和脉鼠用伊维菌素搽剂进行皮肤给药，对药物的毒副作用进行研究，发现当用药剂量高出正常的剂量1335倍才稍有中毒症状1102。由此可以看出阿维菌素类药物的浇注剂、擦剂剂型较大的降低药物毒副作用，比粉剂、片剂在生产中更具有推广优势。另外还
出现了微球制剂，王敏儒等(2001)用含有适量羧甲基纤维素钠、吐温-80和甘露醇作溶媒将伊维菌素制成聚乳酸微球混悬液，对自然感染螨的兔进行试验表明:5mg/kg伊维菌素微球皮下注射，给药4周可持续50d 不见感染，维持药效浓度可达5周，疗效较佳1112。解决了对严重病例用伊维菌素一次有效率低的缺点，克服了1次给药后在3周内重复感染的缺陷，达到了伊维菌素在家兔体内代谢慢、疗效长的效果。另外还有一些微胶囊制剂，如郑保忠等(2003)在制备脲醛树脂阿维菌素微胶囊的研究中通过正交试验设计筛选出制备阿维菌素微胶囊的最佳制备条件，制得形态圆整微胶囊，且包封率为98%以上，室内药效试验证明阿维菌素微胶囊制剂比乳液制剂有较长的害虫防止效果1122。周菁等(2003)在阿维菌素微胶囊的制备工艺优化中考查了各种对其影响因素，得出加入适量的NaCl，适当升高反应温度，控制加酸速度等因素可制得理想的微胶囊1132。
尽管阿维菌素类药物剂型很多，但在生产中兽医工作者要根据实际情况需要来选用不同药物剂型，方可达到满意的疗效。徐玉生等(2003)在用伊维菌素特殊剂型犬蠕形螨病的试验中对症状轻的局部型蠕形螨病单独使用长效伊维菌素注射液；较重的单独使用复方虫螨净浇泼剂；严重的采用注射液和浇泼剂同时使用；对于全身性蠕形螨病，采用长效伊维菌素注射液和复方虫螨净浇泼剂联合使用，对出现严重感染的配合注射抗菌素，结果疗效十分满意1142。由此可以看出，对于疾病时要灵活运用各种药物剂型释药特点和体内药动学分布进行合理联合用药，以免造成不必要的药物浪费和用药疗效不佳的结果。
4阿维菌素的耐药性
阿维菌素在我国已上市很长时间，但对阿维菌素的耐药性的报道还较少，由此也可看出我国在这方面研究还不太多，但在国外已有报道并对其产生原因做了分子基因水平的基础性研究。国际寄生虫杂志报道阿维菌素类药物在不同种属动物体内产生的驱虫效果不同，原因就是由于一些基因内的谷氨酸控制氯离子通道的结合位点不同而造成的。
A nziani,O.S.(2004)第一次报道在阿根延中部的血矛线虫属牛寄生虫同时对伊维茵素和苯丙咪唑类驱虫药产生耐药性。在实验中选用了40头5~8个月的牛分四组分别实验,10d 后对粪便进行虫卵检查发现用伊维菌素(200mg/kg)和苯丙咪唑类(4mg/kg)效果(15%)显著小于左旋咪唑(7.5 mg/kg)(100%)，原因就是由于这些病例已经产生耐药性1152。Suter,R.J(2004)报道在1999~2000两年对澳大利亚西部235个羊场邮寄调查发现，在过去的5年内羊使用阿维菌素类药物驱虫后，羊对此类打虫药已产生耐药性，并造成了很大的经济损失1162。Blackhall,William J.(2003)报道了阿维菌素类药物作用位点)))C-GABA，并说明C-GABA中的A受体是控制脊椎动物和无脊椎动物神经肌肉细胞的氯离子通道的关键部位，还对GABA受体中的驱线虫药结合位点的选择链和非选择链进行等位基因比较，揭示出GABA受体是阿维菌素类药物发挥作用和产生耐药性的重要受体1172。
5结语
综上所述，不难看出:¥阿维菌素类药物随着生产的发展而不断更新发展，更好地适应实际的需要，解决真正的实际生产问题。剂型愈来愈多、剂量愈来愈低、疗效愈来愈好，但副作用愈来愈小。¦从阿维菌素类药物的发展也表明目前抗线虫药的新剂型和新技术的发展方向主要集中于缓释控释技术，通过改变药物剂型或给药途径，使抗蠕虫药效更长，作用更强，毒副作用更小，更加方便使用，同时节约人力、物力。§为了使用方便和增加药物疗效，透皮剂系统药物的研究也将成为抗线虫药的热点，甚至整个兽药研究行业都把它作为研究目标。¨把抗线虫药与抗吸虫药做成复方长效制剂也将成为一个热点，通过复方制剂扩大了抗寄生虫谱，可以现今流行的不同类型寄生虫的混合感染。如将阿维菌素类药物与丙硫苯咪唑、吡喹酮等其它抗吸虫类药物结合起来使用，抗虫谱基本上能覆盖畜禽的主要寄生虫感染(原虫感染除外)，有效地防治目前呈混合型感染的畜禽寄生
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虫病。
目前阿维菌素类药物的主要问题:(1)这些长效制剂是否真正长效且适用于实际生产，尚待时间的考验。
(2)选用的长效制剂辅料是否真正无毒副作用，还需要做不同的实验进行验证。(3)新技术和新制剂的开发要考虑生产成本和生产工艺，它们必须与畜牧业发展状况相结合，以求得到在生产中真正切实可行的生产工艺流程。(4)兽药行业研究工作者更应该结合可行性和需要性来从事申报和研究工作，以增强我国兽药行业在WT O加入后的国际竞争力。(5)兽医工作者要熟悉不同剂型药物的特点，以便在临床上根据实际需要进行灵活用药，达到的佳效，同时也防止滥用驱虫药以致机体产生耐药性。
参考文献
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