(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610539465.3
(22)申请日 2016.07.11
(71)申请人 江苏天和制药有限公司
地址 225200 江苏省扬州市江都区沿江开
发区三江大道1号
(72)发明人 王磊 刘磊 赵云德 王志全
朱林飞
(74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207
代理人 田玉菲
(51)Int.Cl.
C07D 211/60(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种盐酸布比卡因的制备工
艺，具体技术方案为：以N-(2,6-二甲苯基)-2-哌
剂，相转移催化剂和溴代正丁烷，保持一定温度
布比卡因溶液经酸化剂酸化，后处理，干燥得到
盐酸布比卡因。本发明提出的制备工艺可实现溶
剂的可重复利用，降低生产成本，减少环境污染，
同时充分利用本公司其它产品的副产物，实现废
物再利用，
减少三废产生。权利要求书1页 说明书3页 附图4页CN 106117118 A 2016.11.16
C N 106117118
A
1.一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
(1)N-烃基化：
以N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺为起始原料，将其加入到甲苯中，搅拌溶解；再加入脱酸剂，相转移催化剂和溴代正丁烷，常温加料完毕，升温至80～85℃保温反应5～10h，反应结束，降至室温过滤，得布比卡因溶液；
(2)成盐反应：将步骤(1)得到的布比卡因溶液经酸化剂酸化，后处理，干燥得到盐酸布比卡因。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述甲苯的用量为起始原料N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺质量的5倍。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述脱酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠或氢氧化钠，所述脱酸剂的量为起始原料的1.01～1.05倍当量。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵，所述相转移催化剂的用量为起始原料质量的2％～6％。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述溴代正丁烷的量为起始原料的1.1～1.3倍当量。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：步骤(2)中，所述酸化剂为氯化氢气体或10％盐酸水溶液。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸布比卡因的制备工艺，其特征在于：当酸化剂为氯化氢气体时，后处理为直接过滤；
当酸化剂为10％盐酸水溶液时，后处理为80～85℃高温酸化、保温分层、5～10℃水相降温析晶、过滤。
权 利 要 求 书1/1页CN 106117118 A
一种盐酸布比卡因的制备工艺
技术领域
[0001]本发明涉及一种盐酸布比卡因的生产技术领域。
背景技术
[0002]盐酸布比卡因是酰胺型局部麻醉药，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉。其
作用机制与酰胺型局麻药相似，即药物先与血浆蛋白结合，经肝脏代谢，再经肾脏从小便排出。其特点是:(1)麻醉力较强(约为卡波卡因的4倍)；(2)持续时间较长(一般达5小时左右，最长可达10小时以上)；(3)对呼吸系统和循环系统影响较少；(4)孕妇使用本品不易扩散而影响胎儿。
[0003]在国外本品已是一种比较成熟的产品(已收入1973年版英国药典)，关于其合成的文献报道也比较丰富，在国内的许多文献报道中也详细的介绍了其的合成路线。本发明主要涉及到其最后一步烃化反应和成盐的反应，据文献报道的烃化反应大部分是在溶剂DMF 中进行，反应完成后加入到冰水中，得到布比卡因碱，成盐反应都是将布比卡因碱溶于异丙醇中，然后通氯化氢气体，过滤得到盐酸布比卡因。或者在DMF中反应完毕直接加稀盐酸，降温结晶得到盐酸布比卡因。现有的文献报道的制备方法的缺点是DMF使用量大，回收困难，造成生产成本偏高。
发明内容
[0004]针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种盐酸布比卡因生产新工艺，反应的路径为：
[0005]
[0006]一种盐酸布比卡因的制备工艺，包括如下步骤：
[0007](1)N-烃基化：
[0008]以N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺为起始原料，将其加入到甲苯中，搅拌溶解；再加入脱酸剂，相转移催化剂和溴代正丁烷，常温加料完毕，升温至80～85℃保温反应5～10h，反应结束，降至室温过滤，得布比卡因溶液；
[0009](2)成盐反应：将步骤(1)得到的布比卡因溶液经酸化剂酸化，后处理，干燥得到盐酸布比卡因。
[0010]步骤(1)中，所述甲苯的用量为起始原料N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺质量的5倍。
[0011]步骤(1)中，所述脱酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠或氢氧化钠，所述脱酸剂的量为起始原料的1.01～1.05倍当量；
[0012]步骤(1)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵，所述相转移催化剂的用量为起始原料质量的2～6％；
[0013]步骤(1)中，所述溴代正丁烷的量为起始原料的1.1～1.3倍当量；
[0014]步骤(2)中，所述酸化剂为氯化氢气体或10％盐酸水溶液。
[0015]当酸化剂为氯化氢气体时，后处理为直接过滤；
卡因是什么制成的[0016]当酸化剂为10％盐酸水溶液时，后处理为80～85℃高温酸化、保温分层、5～10℃水相降温析晶、过滤。
[0017]本发明的有益效果：
[0018]本发明提供的一种盐酸布比卡因的生产工艺，以实现溶剂的可重复利用，降低生产成本，减少环境污染，同时充分利用本公司其它产品的副产物，实现废物再利用，减少三废产生。
附图说明：
[0019]图1为本发明实施例1产物的HPLC谱图； [0020]图2为本发明实施例2产物的HPLC谱图；
[0021]图3为本发明实施例1产物的核磁氢谱图，B图为A图的局部放大图；
[0022]图4为本发明实施例1产物的核磁碳谱图。
具体实施例：
[0023]下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0024]实施例1：
[0025]向1L四口反应烧瓶中加入500g甲苯，再加入100g起始原料，再加入1.01～1.05倍当量的无水碳酸钾，再加入2％～6％的四丁基溴化铵，再加入1.1～1.3倍当量的溴代正丁烷，慢慢升温至80～85℃，保温反应5小时，降至室温，过滤，将滤液转移至1L四口烧瓶中，向滤液中通入氯化氢气体至不再吸收为止，过滤，滤饼用甲苯洗涤，干燥得盐酸布比卡因132.84～141.70g，HPLC含量＞99％，收率90％～96％。
[0026]实施例2：
[0027]向1L四口反应烧瓶中加入500g甲苯，再加入100g起始原料，再加入1.01～1.05倍当量的无水碳酸钠，再加入2％～6％的四丁基硫酸氢铵，再加入1.1～1.3倍当量的溴代正丁烷，慢慢升温至80～85℃，保温反应10小时，降至室温，过滤，滤液转移至1L四口烧瓶中，慢慢升温至80～85℃，加入160g 10％的盐酸溶液，搅拌成盐，保温80～85℃静置分层，水层趁热分入500ml四口烧瓶中，降温至5～10度结晶，过滤，滤饼干燥得盐酸布比卡因120.82～126.78g，HPLC含量＞99％，收率81％～85％。
[0028]从图1可得出：实施例1直接得到的盐酸布比卡因纯度可达99.7％以上，纯度较高。[0029]从图2可得出；实施例2直接得到的盐酸布比卡因纯度可达99.9％以上，且单一杂质限度均较低。
[0030]从图3可得出：实施例所得产物核磁氢谱图与目标化合物相符，结构确证。[0031]从图4可得出：实施例所得产物核磁碳谱图与目标化合物相符，结构确证。
[0032]所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
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