文章编号：１６７３ ２９９５（２０２１）０３ ０２０６ ０４·综 述·精子发生过程中组蛋白修饰的研究进展 陈强根１，杨?清１，高 凡１，曹诗雯１，朱 琳１，王雪楠２，潘晓燕１ （１．吉林医药学院生殖医学研究中心，吉林吉林 １３２０１３；２．济宁医学院附属医院生殖科，山东济宁 ２７２０２９）
摘 要：组蛋白的翻译后修饰在整个精子发生过程中起着至关重要的调控作用，其修饰异常将对精液中的精子数量和精子质量产生重要影响，引起男性不育。本文综述了组蛋白的主要修饰方式，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和巴豆酰化等对精子发生的调控作用，为阐明其调控机制、预防和男性不育奠定基础。
关 键 词：精子发生；组蛋白；翻译后修饰；男性不育
中图分类号：Ｒ３９；Ｒ７７ 文献标志码：Ａ
男性不育是一种由多因素引起的复杂病症，主要为精子发生障碍和精子成熟异常，８５％的男性不育症为精子生成障碍，表现为精液质量异常［１］。精子发生是一个复杂的、高度精准调控的过程。研究发现在基因序列没有发生改变的情况下，精子中仅存的５％～１５％的组蛋白修饰异常也是导致男
性不育的重要因素。组蛋白修饰可改变染体结构、调控基因转录，影响生精过程和男性的生育能力，是表观遗传学研究的重要方向之一［２］。本文就精子发生过程中的组蛋白主要修饰方展开综述，为相关研究奠定基础。
１ 精子发生过程中的组蛋白甲基化修饰
组蛋白甲基化发生在组蛋白Ｈ３和Ｈ４的Ｎ端氨基酸残基上。赖氨酸残基能发生单、双、三甲基化修饰，精氨酸残基可形成单、双甲基化修饰，这些不同程度的甲基化修饰大大地增加了组蛋白甲基化修饰的复杂性。组蛋白精氨酸甲基化修饰主要参与基因转录激活调控，Ｈ３和Ｈ４精氨酸甲基化丢失导致基因沉默；而组蛋白赖氨酸甲基化对基因表达的调控与赖氨酸甲基化位点和甲基化程度有关［３］，Ｈ３第４位的赖氨酸甲基化参与基因激活的调控，而第９位和第
基金项目：吉林省科技发展计划项目（２０１９０３０４０７１ＹＹ，２０２００２０１１３２ＪＣ）；吉林省卫生与健康青年科技骨干培养计划
（２０１８Ｑ０４７）；吉林市科技创新发展计划项目
（２０１８３１７２１，２０１９０４０３２２４）；吉林省教育厅“十三五”科
学技术研究项目（ＪＪＫＨ２０１９１０６５ＫＪ，ＪＪＫＨ２０２００４５４ＫＪ）；
山东省中医药科技发展计划项目（２０１９ ０４６３）；吉林省大
学生创新创业训练计划项目（２０１９１３７０６０３１，
２０２０１３７０６０１９，２０２０１３７０６０１５）．
作者简介：陈强根（１９９９—），男（汉族），本科生．
通信作者：潘晓燕（１９７９—），女（汉族），教授，博士．２７位赖氨酸甲基化与基因沉默有关［４］。这些不同位点和不同程度的组蛋白甲基化修饰在基因表达和染体结构方面起了重要调控作用。
精子发生是一个高度分化且复杂的过程。组蛋白甲基化在精子发生过程中，如生精细胞增殖、分化和精子形成的染体动态变化中起了重要的调控作用。敲除Ｈ３Ｋ４甲基转移酶ＭＩＩ２基因，将会导致精原干细胞不能发育分化，使睾丸失去精子发生的能力［５］。Ａｎ等在未分化精原细胞和已分化精原细胞中发现Ｈ４Ｋ２０不同的甲基化修饰水平，甲基化组蛋白参与了精原细胞分化的调控［６］。Ｌｉ等在精母细胞减数分裂染体的不同区域发现了不同表达水平的Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、Ｈ３Ｋ９ｍｅ１、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３和Ｈ４Ｋ２０ｍｅ３，其调控着精母细胞的分化［７］。Ｈ３Ｋ４ｍｅ２表达于各类生精细胞中，参与整个生精过程的调控。小鼠睾丸中组蛋白去甲基化酶ＫＤＭ１Ａ的过
表达，会造成Ｈ３Ｋ４ｍｅ２丢失，使其调控的２３００多个基因表达异常，严重影响后代的发育和存活［８］，且在后代的精子中也出现组蛋白甲基化的异常。同时发现，Ｈ３Ｋ９去甲基化酶的失活可引起生殖细胞大量凋亡，干扰细长精子形成，最终引起睾丸的严重缩小和不育［９］。而Ｈ３Ｋ９的去甲基化酶ＪＨＤＭ２Ａ的失活会导致鱼精蛋白１表达完全缺失，造成精子染质凝聚缺陷［１０］。精母细胞中Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３受组蛋白甲基转移酶ＥＺＨ１和ＥＺＨ２的调控，同时抑制ＥＺＨ１和ＥＺＨ２的表达，会导致精母细胞中Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３的缺失和减数分裂阻滞［１１］。精子组蛋白甲基化修饰酶的遗传突变，不仅会影响雄性的生殖过程，而且会遗传给后代，影响后代的精子发生。研究发现一些有毒的环境污染物会干扰精子的发生过程，造成睾丸生精功能障碍。环境内分泌干扰剂双
—
６
０
２
—第４２卷 第３期
２０２１年０６月
吉 林 医 药 学 院 学 报
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｖｏｌ．４２ Ｎｏ．３
Ｊｕｎ．２０２１
蛋白精
酚Ａ会降低生精细胞中Ｈ３Ｋ９ｍｅ２的修饰水平，破坏精原细胞的自我更新能力和精母细胞的减数分裂能
力［１２］
。低剂量的多菌灵可扰乱生精细胞中的Ｈ３Ｋ２７的甲基化水平，降低精子活力［１３］。空气中的污染物
Ｈ２Ｓ和ＮＨ３通过干扰生精细胞中的组蛋白甲基化和ＤＮＡ甲基化，降低雌激素和睾酮的合成水平，进而扰
乱精子发生［１４］
。
２ 精子发生过程中的组蛋白乙酰化修饰
乙酰化修饰是在组蛋白乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＨＡＴｓ）的作用下，在组蛋白Ｎ 末端的特定赖氨酸残基上引入乙酰基，使得核小体的结构松弛，有利于基因转录。组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）能逆转ＨＡＴ的作用，使转录因
子无法发挥作用，基因转录被抑制［１５］。
精子形成过程中ＨＡＴｓ和ＨＤＡＣｓ共同调控精子组蛋白的乙酰化水平。研究发现精子ＤＮＡ分裂指数与ＨＡＴｓ活性呈正相关，正常精子形态比例与ＨＤＡＣｓ
指数呈负相关［１６］
。Ｓｏｎｎａｃｋ等研究发现不育男性精
子细胞中Ｈ
４乙酰化水平显著降低，与被损伤的精子发生有关［１７］
。此外，鱼精蛋白Ｐ１／Ｐ２的比率也与男
性的生育能力密切相关。正常情况下Ｐ１／Ｐ２比率接近０．９，一旦该比例异常，将显著降低精子的受精能
力［１８］
。在精子发生过程中，组蛋白乙酰化以特定的
方式调控生精细胞的发育，异常的组蛋白乙酰化修饰会使得睾丸生精功能异常，引起男性生精障碍。
３ 精子发生过程中的组蛋白磷酸化修饰
组蛋白磷酸化作为一类重要的翻译后修饰，其在雄性配子的染质功能调控、核包装和减数分裂进程的调控等方面也发挥了重要作用。组蛋白上有多个位点可发生磷酸化修饰，主要在组蛋白Ｈ３和Ｈ４的丝氨酸残基上。组蛋白磷酸化修饰是一个可逆过程。在有丝分裂间期，组蛋白Ｈ３的磷酸化程度很低，在Ｇ２晚期组和Ｍ期组蛋白Ｈ
３开始发生磷酸化，并参与染体折叠、压缩和包装。组蛋白Ｈ２Ａ磷酸化在染质的浓缩和Ｇ１／
Ｓ转变过程中的转录激活过程中起着重要的调控作用［１９］。
初级精母细胞在第一次减数分裂前期会发生组蛋白Ｈ２ＡＸ磷酸化修饰的周期性变化，共存在三波Ｈ２ＡＸ磷酸化信号的增强。而组蛋白乙酰转移酶ＭＯＦ参与调控着上述三波Ｈ２ＡＸ磷酸化信号的扩
散，维持着精母细胞减数分裂的顺利进行［
２０］
。因此，如果在精母细胞发育过程中组蛋白的磷酸化修饰异常，将会导致精母细胞的减数分裂失败，睾丸生精功能紊乱。
４ 精子发生过程中的组蛋白泛素化修饰
组蛋白泛素化修饰是组蛋白翻译后修饰的一种。泛素是由７６个氨基酸组成的小分子蛋白质，其在泛素化酶的作用下对翻译后的蛋白质进行泛素化修饰。泛素连接酶ＨＲ６Ｂ底物泛素化失调是导致男性不育
的重要原因之一［２１］
。Ｂａａｒｅｎｄｓ等发现在粗线期精母
细胞中组蛋白泛素化修饰增强，尤其在Ｘ染体和Ｙ
染体上，该修饰与染质转录抑制密切相关［２２］
。
泛素连接酶在性腺细胞、精原细胞和精母细胞等生殖细胞中持续表达，其中泛素连接酶Ｈｕｗｅ１可通过调节γ Ｈ２ＡＸ的表达水平和防止ＤＮＡ损伤反应的过度
激活来维持精原细胞的特性［２３］。如果将雄性生殖细
胞中Ｈｕｗｅ１进行特异性失活，将会引起性腺细胞组蛋白泛素化修饰异常，影响性腺细胞的有丝分裂，抑
制其向精原细胞的转化［２４］
。另外，在精原细胞分化
过程中，
Ｈｕｗｅ１的特异性失活会导致精原细胞的耗竭和前细线期精母细胞的增多，破坏精原干细胞库的建
立和维持，从而导致成年睾丸中精原细胞减少，无法形成正常数量的精子，最终导致无精子症或少弱精子
症等［２４］
，引起男性不育。
５ 精子发生过程中巴豆酰化修饰
在精子发生过程中，除了受组蛋白甲基化、乙酰
化、磷酸化和泛素化修饰的调控，巴豆酰化修饰是一
种新型的组蛋白翻译后修饰方式［２５］
。在精子发生过
程中组蛋白巴豆酰化修饰富集于睾丸特异性基因转录起始位点，是性染体相关基因活跃转录的标
志［２５］。ＣＤＹＬ（ｃｈｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＹ ｌｉｋｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｃｏｒｅ
ｐｒｅｓｓｏｒ）为巴豆酰辅酶的水合酶，对组蛋白巴豆酰化修饰进行负调控，在ＣＤＹＬ过表达的小鼠中发现其组蛋白巴豆酰化水平下降，小鼠附睾精子数量显著减
少、精子活力明显降低［２６］。有研究表明，组蛋白Ｈ３
和Ｈ４的赖氨酸残基乙酰化修饰与巴豆酰化修饰位点有所重叠。当这两种修饰标记都存在时，二者会协同作用，增强对基因表达的调控；而当它们单独进行
修饰时，各自会有特异的选择性结合位点［
２６］
。它们在雄性生殖细胞减数分裂期间和减数分裂后的精子
—
７０２—第３期 陈强根，等．精子发生过程中组蛋白修饰的研究进展
细胞中，激活与发育相关的基因，使其摆脱性染体的转录抑制状态，调控和维持着生精细胞发育。
研究发现在基因序列不变的情况下，父系生精细胞表观遗传异常不仅会影响精子生成而导致男性不育，
而且直接会影响到受精后的胚胎发育，导致早期流产、胚胎发育异常和出生缺陷等遗传表型。组蛋白的翻译后修饰在生精细胞发育和精子形成等过程中发挥着重要的调控作用，在精子发生过程中组蛋白修饰异常会引起精子缺失、精子畸形或少弱精子等病症。进一步加深对精子发生过程中组蛋白修饰调控作用的研究，将对男性不育的预防和以及一些遗传性疾病的诊治提供重要的理论依据。
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—吉林医药学院学报 ２０２１年０６月 第４２卷
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ｌｙｚｅｄｈｉｓｔｏｎｅｃｒｏｔｏｎｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０１８，６９（３）：
５３３．
（收稿日期：２０２０ １１ ０３）
檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽
文章编号：１６７３ ２９９５（２０２１）０３ ０２０９ ０３·综 述·干细胞在糖尿病中应用的研究进展
张家铭，赵贵芳，赖增妍，刘坤禹，赵东海 （吉林医药学院，吉林吉林 １３２０１３）
摘 要：随着人们生活水平的提升，糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病的已成为临床工作中的重
点工作。常用措施如药物支持、物理等并不能根本上治愈糖尿病，只能起到缓解病情的作用。近年来，干细胞在糖尿病中取得重大突破。本文综述了干细胞在糖尿病中的研究进展。
关 键 词：干细胞；糖尿病；
中图分类号：Ｒ３９４．２ 文献标志码：Ａ
干细胞可分化出不同程度与不同类型的子代细胞，构成人体基本组织结构［１］。干细胞的特点是可无限增殖出具备不同功能的子代细胞，同时兼具一定的自我更新的能力。根据其不同的功能与来源可将其分为三大类型，即胚胎干细胞、诱导性多潜能干细胞以及成体干细胞。近年来，医学领域针对干细胞的研究不断取得突破，更是在糖尿病领域获得了广泛应用。随着干细胞医学技术的兴起，干细胞于糖尿病的受到业内人士的广泛关注。本文针对干细胞医疗技术在糖尿病领域的临床研究与进展进行综述，为糖尿病患者的临床提供针对性的建议。
１ 间充质干细胞糖尿病
间充质干细胞（ＭＳＣｓ）属于一种多能干细胞，在临床上应用广泛，对于糖尿病有较高的疾病治愈效果［２］。同时，间充质干细胞的来源相对广泛，可从脂肪或骨髓中提取。经临床实践证实，提取自骨髓的干细胞可用于２型糖尿病的。但在过程中行骨髓抽取手术将导致患者出现剧烈的疼痛反应，此项手术的开展需结合专业化的麻醉技术，方可易于患者
基金项目：大学生创新创业训练计划项目（２０１９１３７０６０６８）．
作者简介：张家铭（１９９６—），男（汉族），本科生．
通信作者：赵东海（１９７５—），男（汉族），教授，博士．接受。相比之下，脂肪间充质干细胞的提取较为简单、便捷［３］，更适用于临床上间充质干细胞针对糖尿病的。
１．１ 自体骨髓间充质干细胞糖尿病
Ｘｕ等［４］建立４０只雄性Ｗｉｓｔａｒ糖尿病大鼠背部皮肤缺损（６ｃｍ×５ｃｍ）模型，将模型大鼠分为４组，结果表明，在同一时间段中，ＭＳＣｓ大鼠的创面更小。对照组相比，完成１次ＭＳＣｓ后大鼠的伤口愈合时间有所缩减；完成２次ＭＳＣｓ的大鼠创面愈合时间缩短更加明显。与对照组比较显示，ＭＳＣｓ组中局部炎症反应减少。免疫组化分析显示，ＭＳＣｓ组中的生长因子，如表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒ ｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、血管内皮生长因子、脯氨酰４ 羟化酶和增殖细胞核抗原Ｋｉ ６７的表达均得到显著增加。本研究的最终结论为，ＭＳＣｓ能够缩减糖尿病创面愈合时间，这与糖尿病改变局部组织的微环境与改变某些生物标志物的表达息息相关。
１．２ 脂肪间充质干细胞糖尿病
刘小会等［５］将４５只建模成功的ＳＤ大鼠随机分成３组，分别为正常组、模型组和细胞移植组，每组１５只。建模后第７天，正常组大鼠腹腔静脉注射１ｍＬ生理盐水，模型组大鼠腹腔静脉注射１ｍＬ无血清的ＤＭＥＭ培养液，细胞移植组大鼠腹腔静脉注射１．５×１０９／Ｌ的脂肪间充质干细胞悬液１ｍＬ，观察其
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第４２卷 第３期２０２１年０６月 吉 林 医 药 学 院 学 报
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｖｏｌ．４２ Ｎｏ．３
Ｊｕｎ．２０２１
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