Chin.J.Syn.Chem.2021,29(2),122-127
hXp：///xhxhoo •快递论文’
卓俊睿心，赵建强2*，袁伟成1>2*
(1.中国科学院成都有机化学研究所，四川成都610041；2.成都大学
高等研究院，四川成都6101062；3.中国科学院大学，北京100049)
摘要：通过一锅法反应实现了2可肖基苯并咲喃和邻疏基苯甲醛的去芳构化［4+2］环加成/亚硝酸消除/氧化过程，合成了一系列硫代黄酮衍生物，产物收率高达67%，化合物结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-COF)确证。 关键词：一锅法；合成；2可肖基苯并咲喃；邻疏基苯甲醛；硫代黄酮；环加成
中图分类号：0626文献标志码：A DOI&10.15952/jki.cjse.1005-1511.20096 One-pot Synthesit of Flavonoit Derivahvet from the Reaction of 2-Nitrobenzofuran and2-Mercaptobenzaldenyde
ZHUO Junwui1，3，ZHAO Jian-qiang2*，YUAN Wei-cheng1，2*
(1.Chengdu InsioiuieooOrganocChemosiry，ChoneseAcademyooScoences，Chengdu610041，Chona；
2.Ins ioiu ie oor Ad eanced Siudy，Chengdu Unoeersoiy，Chengdu610106，Chona；
3.Un oeers oiy o oCh onese Academy o oSc oences，100049，Chona)
AbshaC:A se/es of thioPavenoids compounds were obtained via the dearomatization[4+2]cycloaddition^n it/te elimination^cxidation process of the reaction of2-nitmbenzofuran with2-mercaptobenzaldehyde.We investigated the effects of bases，solvents and temperature on the reaction.Under the optimum conditions，the yield of corresponding compounds were up to67%，and the st/ctums were confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(ESI-COF).
Keywords：one-pot method；synthesis；2-nitmbenzofuran；2-memaptobenzaldehyde；thioPavenoid；
cyceoaddooon
硫代满酮衍生物是一类重要的结构单元，常见于天然产物及活性分子中(ChaP1)［1］，具有抗炎、抗癌和抗菌等活性［2-4］%如化合物A表现出体外的人类凝固酵素或者凝血酶抑制作用［5］；化合物B可以预防和类固醇硫酸酯酶缺乏所致的疾病［6］；化合物C具有除草生物活性，可以用作除草剂或者除草剂的药物中间体［7］；化合物D具有加速尿酸排泄及抑制黄~吟氧化酶的生物活性［8］；化合物E可肾上腺素失调引起的病症［9］，而化合物F具有体外抑制肾上腺素活性的药理作用［10］%鉴于其广泛的生理活性，研究人员已开发了诸多合成硫代满酮衍生物的方
收稿日期：20200408；修订日期：20200503
基金项目：国家自然科学基金资助项目(21871252,21901024)
第一作者简介：卓俊睿(1991-)，女，汉族，贵州遵义人，博士研究生，主要从事不对称催化研究％E-mail：690216903@qq 通信联系人：赵建强，助理研究员，E-mail：zhaojianqiang@cdu.cdu；袁伟成，研究员，E-mail:
2卓俊睿等：2可肖基苯并咲喃与邻疏基苯甲醛反应：一锅法合成硫代黄酮衍生物—123—
S
CHO
r T no2
SH O
O
2
r4f
3a:R=H,12h,52%yield
3b:R=5-F,12h,43%yield
3c:R=4-CI,12h,50%yield 3d:R=6-Br,12h,48%yield 3e:R=5-NO2,24h,67%yield 3f:R=6-Me,24h,47%yield
3g:R=5」Bu,24h,42%yield
3h:R=7-0Me,24h,44%yield
3i:R=5,7-Br,12h,55%yield
3j:R=5-Br-7-OMe,12h,52%yield
3k:R=[4,5-b]Phenyl,24h,45%yield Toluene(1.0mL),65°C
DABCO(10mol%)
DBU(2equiv)
Scheme1
法。例如含有硫代烯的发生•内F/edel Craft-—化级联反应［11］，过渡金属催化硫代的化［12-13］，基疏基试剂与硫代酮的sulfur-Michael/aldol反应等［14］。虽然目前的方法已为该类化合物的合成提供了行的方案，但仍存在一以的缺点：部化反应催化剂［15-16］；步骤，前底物要多步反应才能获得［17］；反应需要较为的条件，物性提出挑战叫
Chart1
本文通过一锅三步反应实现硫代衍生物的合成。20肖基苯并咲喃（1a~1k）和q基甲醛"2）在甲三乙
烯二胺（DABCO）拔氢得到去芳构化的加成产物，随后在二氮杂；(DBU)的下，生成脱除亚硝酸的；中不，易空的化为物3a~3k(Scheme1)，收率42%-67%，其结构经1H NMR,13C NMR及HR-MS(ESI-COF)确证。
1实验部分
1.1仪器与试剂
Biichih-545型熔点仪；ZFO型三用紫外分析仪；B/cker-300MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；B/ker Q TOF型辨质谱质谱仪％
所用试剂均为分析纯。
1.2化合物3a~3k的合成(以3a为例)
向反应入2可肖基苯并咲喃(1a) 16.3mg(0.1mmoe)和三乙烯胺1mg(0.01 mmol)，甲苯(1mL)为溶剂，依次加入邻疏基苯甲醛216.5mg(0.12mmol)和DBU30.6mg(0.2 mmol)，搅拌下于65N反应12h(TLC检测)％冷至室温，旋蒸除溶，氯甲烷溶解粗产物，经硅胶柱层析[洗脱剂：&乙酸乙酯)/&(石油)=1/10-1/5]纯化固体3a13.1me, 52%%
类似的方法合成化合物3b~3k%
11A硫代满酮)3,20]苯并咲喃01可同(3a)：白固体，收率52%,m.p.219-220N；1H NMR(300MHz,CDC/)8：8.75(dd,(=8.1 Hz, 1.4Hz,1H),7.80(d,(=7.9Hz,1H), 7.78-7.70(m,2H),7.69-7.54(m,3H), 7.45~7.38(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDC/) 8：170.1,155.2,144.6,135.6,133.2,131.4, 130.1,129.2,127.0,126.8,125.5,124.4, 124.0,121.2,113.2；HR-MS(ESI-COF))/z：Calcd for C15H8O2SNa{:M+Na]+}275.0137,
—124—合成化学Vol29,2021
found275.0136%
7-氟—1A硫代满酮)3,2-3]苯并咲喃-11-酮(3b)：白固体，收率43%,m.p.289.7~ 290.5N；1H NMR"300MHz,CDC/)5：&77 (dd,(=8.0Hz, 1.6Hz,1H),7.80(d,(=7.4 Hz,1H),7.75~7.66(m,2H),7.66-7.58(m, 1H),7.49(dd,(=7.Hz, 2.6Hz,1H), 7.41~7.32(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCt3) 5：170.2,159.4((=241.5Hz),151.5,145.9, 135.5,133.1,131.,129.3,127.1,127.0, 125.2,125.0,118.3((=26.3Hz),114.4((= 9.0Hz),106.8((=25.5Hz)；HR-MS(ESA TOF)m/z：Calcd.for C15HO2SFNa{:M+Na]k0 293.0043,found293.0035%
6-氯—1A硫代满酮)3,2—]苯并咲喃-11-酮(3c)：白固体，收率50%,m.p.272.4~ 272.9N；1H NMR(600MHz,CDC/)5：&81~ &75(m,1H),7.82(d,(=8.1Hz,1H), 7.75~7.69( m,1H),7.68~7.60(m,2H), 7.55(-,(=8.1Hz,1H),7.41(d,(=7.8Hz, 1H)；13C NMR(151MHz,CDC/)5：170.5, 156.1,145.3,136.9,133.2,131.9,130., 129.3,128.,127.5,127.4,125.5,124.6, 123.9,112.1；HR-MS(ESABOF))/z：Calcd for C15H O2SCINa/[M+Na]+0308.9747,found 308.9746%
8-氧—1A硫代满酮)3,2—]苯并咲喃-11-酮(3d)：白固体，收率48%,m.p.276.8~ 277.3N；1H NMR(300MHz,CDC/)5：&77 (dd,(=7.9Hz, 1.3Hz,1H),7.92(d,(=1.2 Hz,1H),7.79(d,(=8.1Hz,1H),7.75-7.
66 (m,2H),7.66~7.54(m,2H)；13C NMR(75 MHz,CDCt3)5：170.1,155.4,144.9,137.1, 135.4,133.2,131.6,129.3,127.8,127.1, 125.3,123.9,123.5,122.1,116.；HR-MS (ESABOF))/z：Calcd for C15H O2SBrNa/:M+ Na]+0352.9242,found352.9248%
7-硝基-11A硫代满酮)3,2A]苯并咲喃-11酮同(3e)：黄固体，收率67%,m.p.297.3-297.8N；1H NMR(600MHz,CDC/)5：&86-&74(m,2H),&55(dd,(=9.2Hz, 2.3Hz, 1H),7.92-7.82(m,2H),7.78-7.73(叫1H),7.7(-,(=7.5Hz,1H)；13C NMR(151 MHz,CDCt3)5：170.4,158.1,147.1,145.0,135.6,133.5,132.5,129.8,127.9,127.65, 126.0,125.5,125.4,118.5,114.3；HR-MS (ESI-BOF))/z：Calcd for C15H NO4SNa{:M+ Na]+0319.9988,oound319.9993%
8-甲基A1A硫代满酮)3,2—]苯并咲喃-11-酮(3f)：白固体，收率47%,m.p.269.7~ 270.3N；1H NMR(300MHz,CDC/)5：&76 (d,(=7.9Hz,1H),7.76(d,(=7.5Hz,1H), 7.2-7.62(m,2H),7.62-7.54(m,1H), 7.52(s,1H),7.25(d,(=3.5Hz,1H), 2.55 (s,3H)；13C NMR(75MHz,CDC/)5：170.0, 155.8,144.3,141.4,135.6,133.2,131.2, 129.1,127.0,126.8,125.8,125.,121.9, 120.6,113.1,22.3；HR-MS(ESIAOF)m/z：Calcd for C16H10O2SNa{:M+Na]+0289.0294, oound289.0296%
7-叔丁基-11A硫代满酮[3,2A]苯并咲喃-11-酮(3g)：白固体，收率42%,m.p.176.8~ 177.2N；1H NMR(300MHz,CDCt3)5：&83-672(m,1H),7.84-7.73(m,2H),7.73-7.62(m,3H),7.62~7.54(m,1H), 1.43(
s, 9H)；13C NMR(75MHz,CDC/)5：170.1, 153.6,147.5,144.8,135.6,133.2,131.3, 129.1,128.6,127.0,126.8,125.8,124.1, 116.9,112.6,35.0,31.6；HR-MS(ESABOF) m/z：Calcd for C19H16O2SNa{[M+Na]+0 331.0763,found331.0762%
9-甲氧基-11A硫代满酮)3,2—]苯并咲喃-11-酮(3h)：白固体，收率44%,m.p.208.8-209.8N；1H NMR(300MHz,CDC/)5：&了3 (dd,(=8.1Hz, 1.3Hz,1H),7.75~7.68(叫1H),7.66-7.58(m,1H),7.7-7.50(叫1H),7.32~7.26(m,2H),7.03(dd,(=6.6 Hz,2.4Hz,1H), 4.04(s,3H)；13C NMR(75 MHz,CDC/)5：169.8,146.4,145.0,144.5, 135.5,133.2,131.2,129.1,126.9,126., 125.8,125.5,124.8,112.5,111.5,56.3；HR-MS(ESABOF)m/z：Calcd for C22H19N2O6Na{:M +Na]+0407.1238,found407.1228%
7,9-二漠A1A硫代满酮)3,2—]苯并咲喃-11-酮(3i)：白固体，收率55%,m.p.277.0~ 277.9 N；1H NMR(300MHz,CDCt3)5:8.77
2卓俊睿等：20肖基苯并咲喃与邻疏基苯甲醛反应：一锅法合成硫代黄酮衍生物—125—Table1Optimization of oeaction conditions for one-pot synthesis of thioflavone derivatives
表1一锅法合成硫代黄酮衍生物反应条件的优化
EnirD Base(0.2mmol)Soeeeni(1mL)Temperature/N Tomejh Yield/%
1DABCO CH2C/2524NR
2DIPEA CH2C/2524NR
3DMAP CH2C/2524NR
4DBU CH2C/252435
5Barion CH2C/252432
6C2CO3CH2C/2524NR
7DBU THF252436
8DBU CHCe3252430
9DBU toluene252438
10DBU MeCN252435
11DBU EiOH252429
12DBU toluene352436
13DBU toluene501240
14DBU toluene651252
7.75-7.68(m,1H),7.66-7.59( m,1H)；13C NMR"75MHz,CDC/)8：169.8,151.7, 145.5,135.2,133.2,131.9,129.4,127.3, 127.1,126.9,124.6,122.8,117.2,107.0；HR-MS(ESIOOF))/z：Calcd for C15H6O2SBpNa /[M+Na]+0430.8347,found430.8350%
7-00-甲氧基01A硫代满酮[3,20]苯并咲喃01-酮(3j)：白固体，收率52%,m.p. 279.8-280.2N；1H NMR(300MHz,CDC/)8：8.77(d,(=8.0Hz,1H),7.78(d,(=8.0Hz, 1H),7.69(t,(=7.5Hz,1H),7.1(t,(=7.3 Hz,1H),7.53(d,(=1.6Hz,1H),7.18(d, (=1.4Hz,1H), 4.07(s,3H)；13C NMR(151 MHz,CDC-3+CD3OD)8：170.5,147.2,145.4, 144.5,136.0,133.3,132.1,129.5,127.5, 127.3,125.5,117.,115.6,115.5,56.9；HR-MS(ESI-COF)m/z：Calcd for C16H9BrP3SNa{[M +Na]+0382.9348,found382.9348%
8AO[2,10]硫代满酮)2,30]咲喃O-酮(3k)：白固体，收率45%,m.p.283.3-283.8 N；1H NMR(300MHz,CDC/)8：&79(d,(= &1Hz,1H),&30(d,(=8.3Hz,1H),&01 (d, (=8.7Hz,2H),7.82(d,(=7.5Hz,
2H), 7.78-7.67(m,2H),7.65-7.56( m,2H)；13C NMR(75MHz,CDC/)8：169.5,154.4, 136.0,132.9,131.9,131.4,130.6,129.5, 129.1,128.2,127.8,126.9,126.9,126.0, 125.,123.4,118.8,113.1；HR-MS(ESI-COF) m/z：Calcd for C19H1002SNa/[M+Na]+0 325.0294,oound325.0300%
2结果与讨论
2.1反应条件优化
该反应合成硫代黄酮衍生物的历程分为3步：第一步为去芳香化[4+2]环加成反应，该过程可以通过邻q基苯甲醛对2可肖基苯并咲喃的亲核进攻实现；第二步为碱介导的亚硝酸的消除反应；第三步为空气中的氧气与脱除亚硝酸后不稳定的中间体发生的氧化反应％最终三步反应通过一锅法实现，中间无需进行中间体的分离％以2可肖基苯并咲喃1a和邻q基苯甲醛2的反应为模板，对反应条件进行筛选，实验结果见表1%由表1可知，在所筛选的碱中除了DBU和巴顿碱外，其余无机碱C-2C03和有机碱DIPEA、DMAP等均不能催化反应使其得到目标产物，但反应无法获得较高收率(Table1,Entp1~6)%由此开展了反应溶剂的优化，选择的溶剂包含乙猜、四氢咲喃、芳桂、乙醇％由结果可知反应溶剂
—126—合成化学Vol29,2021
对反应的效率影响较小，收率仍旧较低，选择了收率相对最高的甲苯作反应溶剂继续调整其他条件(Table1,Enty7~11)%当逐渐提高反应温度后，可明显缩短反应时间，催化活性提高反应收率上升"Table1,Enty12-14)%综上，以甲苯作溶剂,2-硝基苯并咲喃1(与邻q基苯甲醛2在DABCO"0.1eq.)和DBU(2eq.)催化下,65N反应12h，能以52%的收率得到产物3a。
2.2底物的扩展
在最优反应条件下，对反应底物进行扩展，实验结果如Schema1所F。由结果表明,2-硝基苯并咲喃苯环上不同位置被吸电子基(如A,-Pt,-Br，氧。2)时，除硝基取代需延长反应时间外，其余取代的底物反应12h即可以43%-67%产率获得目标产物(3b~3e)。R为供电子基(如-Me，氧Me,t Au)时，以42-47%的收率得到目标产物(3f~3h)。对于双取代底物，如5,7-二漠和5-氧-7-甲氧基底物，均能参与反应，分别以52%的收率和55%的收率得到产物3i和3j o当底物为大位阻的茶并咲喃时，由于位阻原因只能以45%收率获得相应产物3k。可见各种类型的基团在此反应中能够很好的兼容，这为产物的后续衍生提供了便利。
3结论
开发了以2-硝基苯并咲喃与邻q基苯甲醛为底物，通过串联去芳香化[4+2]环加成/消除/氧化一锅法反应得到硫代黄酮衍生物的合成路线。反应具有较好的普适性，不同电性取代的2-硝基苯并咲喃均能顺利
的获得相应产物。该方法为合成一种新的硫代黄酮衍生物提供了一种简便可行的途径。
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站长QQ:729038198
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