1、清洁目标物的选择及限度的确定
清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。 对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分
清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日剂量小的非洛地平为目标化合物。
1.2微生物和细菌内毒素
在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。如某企业规定一般区设备清洁有效期为7天、洁净区设备清洁有效期为3天，
但未提供数据支持。一般应根据产品特性、生产计划安排、设备贮存条件等情况，自行制定微生物污染水平控制的限度，并通过定期取样检测微生物，以确定清洗后到下次生产的最长贮存期限。微生物限度通常制定为V25~：100CFU∕25cm2,氧氟沙星甘露醇也可参考环境中的表面微生物要求。
对于无菌产品，一般最后一道清洗水为注射用水，微生物限度至少不应超过注射用水的微生物限度标准。GMP原料药附录第二十四条第六款规定，对于有细菌内毒素限度要求的产品，清洁验证时需关注细菌内毒素残留。如某无菌原料药车间，其工艺设备清洁验证方案没有涉及品种细菌内毒素控制的描述；整改时在清洁验证文件中加入细菌内毒素控制措施的内容，如原辅料的细菌内毒素控制、活性炭脱、设备和管道采用在线清洁（ClP）并用注射用水清洗等措施，并按照设定的细菌内毒素限度进行清洁验证，限度通常和注射用水标准（VO.25EU∙mL-l）相同。
1.3清洁剂
环保低毒、成分明确、组成简单、低残留、可检测性强、价廉是选择清洁剂时重点考量的问题。对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。根据残留物和设备的性质，也可自行配制
一定浓度的酸、碱溶液。如生产设备搪瓷反应罐（该阶段产物不溶于水，溶于酸）、不锈钢反应罐、双锥真空干燥机（该阶段产物不溶于水，溶于酸、碱）均采用热水进行清洁，却未根据各阶段产物的溶解性选择合适的清洁剂；经整改，搪瓷反应罐选择稀硝酸溶液进行清洁，不锈钢反应罐、双锥真空干燥机选择2%氢氧化钠进行清洁，此更具科学性。有的企业未考虑不同品种采用不同的清洁剂，需分别进行清洁验证。如口服乳剂和口服液共线生产，前者选用1%氢氧化钠溶液作为清洁剂，后者选用纯化水作为清洁剂，但清洁验证仅选择口服乳剂作为最难清洁对象，此举不妥；经整改，对选用纯化水为清洁剂的品种重新进行了清洁验证。
若选用有机溶剂作为清洁剂，其使用和残留限度方面的要求，可参考ICHQ3C残留溶剂指导原则。
该指导原则根据溶剂可能对人体造成的危害，将其分为三类：一类溶剂如苯、四氯化碳等已知的人体致癌物，应避免使用；二类溶剂如乙般、甲醇、氯仿等非遗传毒性致癌物质，应限制使用；三类溶剂如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等对人体有低潜在毒性，每日50Ing或更少量时无需论证即可接受。对于挥发性有机溶剂，如确定有充分的条件使其挥发，可不设定
残留限度。有的企业从产品工艺已使用的溶剂中选择清洁剂，并优先选择第三类溶剂，通过TOC检测控制清洁剂的残留，该方法值得借鉴。有的企业选择工艺中回收的有机溶剂作为清洁剂，如使用回收乙醇进行清洁，但缺少对回收乙醇的质量检测要求和评估；经整改，对回收乙醇的质量标准、重复使用次数等作出了明确的规定。
1.4降解产物
对于化学稳定性较差的活性物质，还需考虑其降解产物对清洁验证的影响。检查中发现，有的企业在进行清洁验证时，只考虑活性成分本身而忽视了可能的降解产物，如头瓶拉定降解为头抱氨羊、水解为单酯型和乌头原碱。如此，导致目标物因转化成其它物质，使得实际检出结果偏低，且把降解产物带入了下一批产品中、可能会增加有关物质的检测结果。例如，利伐沙班的降解产物氯嘎吩-2-甲酰氯具有基因毒性，在制定残留物限度时必须考虑此类降解产物对下批产品带来的不利影响。
1.5新产品的引入
检查中发现，有的企业在引入研发品种或者新增上市品种后，未对生产线上共线产品重新
作出风险评估，以确定新增品种的清洁要求是否影响当前清洁验证状态。如新品度他雄胺软胶囊共用固体制剂生产线的铝塑包装机，未进行清洁验证或确认；新品替硝嗖阴道泡腾片、双哇泰阴道泡腾片、氨酚伪麻美芬片（II）,未做相关清洁验证或风险评估。
组内新增较容易清洁品种，一般只需在实验室或中试放大时确认其容易清洁，或进行一般清洗确认即可；组内引入更难清洁品种，则需对最差条件进行清洁验证。
清洗确认与清洁验证是有区别的，有的企业错误地将清洁确认当作清洁验证，如头施西丁钠、头泡唉辛钠无菌原料药生产用分装机、粉碎机等共用设备，在清洁验证时仅确认了一批产品清洁后的效果，无法证明该清洁方法的持续有效性。清洁确认用于证明设备经一次清洁操作后可用于后续的生产，适用于如临床样品、研发产品，或是出现偏差（如超出规定清洁有效期）影响了清洁验证状态的情形。清洁确认因是“一次性”的，方案中仅需根据下批产品确定残留限度。清洁验证的目的则是证明清洁规程的持续有效性，通常要连续进行3次。
2、设备的选择及其清洁方式的确定
对于共用设备的辅助设备、管道或部件，企业往往容易忽视。故对多产品共用设备，与产品直接接触的主要和次要设备、管道或部件均需要进行清洁验证。
2.1设备的清洁方式
根据人工参与程度，将清洁方式分为在线清洁（CIP）.手动清洁和半自动清洁。利用这3种清洁方式的差异进行组合，以建立适当的清洁程序。
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