首届赣鄂湘中西医结合（生殖内分泌）学术研讨会专题报告子宫内膜容受性相关因素及研究黄光英（华中科技大学同济医学院中西医结合研究所武汉４３００００）胚泡着床是处于活化状态的胚泡与处于接受态的子宫内膜相互作用．最后植入到子宫内膜的复杂过程．胚泡着床过程分为：定位．黏附和侵入．成功的着床依赖于子官内膜和胚胎的同步化发育，印子宫内膜达到接受态、胚胎达到植入态。母胎之间良好的信息交流．母体子宫内膜对胚泡的接受能力又与着床成功与否密切相关，因此对子宫内膜客受性的研究显得尤为重要．子宫内膜客受性指子宫内膜接受胚泡着床的能力．这一概念是由Ｐｓｙｃｈｏｙｏｓ于１９７７年首先提出的，在啮齿类动物这一时期一般只持续教小时。从而形成一个狭窄的植人窗口，大约出现于受孕的第４。５ｄ，以后便进入不应期．人类子宫内膜只在月经周期中特定而短暂的时期具备接受胚胎植入的能力．这个时期叫。着床窗口期。，人类的胚泡着床窗口期在月经周期的２０一２４ｄ．子宫内膜的着床窗是短暂，同时在各个周期出现时是有空间性的，它代表了子宫内膜的容受性．。影响于官内膜客受性的相关因素：－－’ 一．孕澈素受体（ＰＲ）ＰＲ是一种核受体．多分布于子宫内膜和肌层中，在腺上皮细胞和内膜问质细胞核内表达．ＰＲ浓度在月经周期中呈周期性变化，在增生晚期最高，分泌晚期最低．ＰＲ在胚泡着床过程中起着重要作用．ＰＲ故除小鼠子宫内膜问质细胞不能蜕膜化，胚泡着床障碍．若将野生型小鼠的胚泡移入ＰＲ敲除假孕鼠的子宫，胚泡也不能着床．ＰＲ可通过影响降钙素，双调蛋白等多种着床相关园子的分泌而影响胚泡着床．临床研究发现子宫内膜ＰＲ低下必然导致子宫内膜发育不良。从而抑制胚泡着床，发生不孕．二．胞饮突（ｐｌｎｏｐｏｄｅｓ）胞饮突（或称羽状突）是着床窗口期在扫描电镜（ＳＥＭ）下所见子宫内膜上皮细胞顶端出现的大而平 alo滑的胞质突起，为绒毛扶上皮细胞徼绒毛短暂融合而成的单个花状膜突出物．在啮齿类动物，仅出现在子官内膜着床窗口期：在人类若经连续子宫内膜活检及ＳＥＭ检测可发现胞饮突通常出现在正常月经周期第２０ｒ２１天，约在排卵后１周，持续时问少于４８ｈ，与胚泡着床窗期时间一致．胞饮突的丰度与着床成功与否密切相关，多次着床失败的患者几乎不产生胞饮突．子宫内膜表面胞饮突的存在及发育，表明子宫将进入着床敏感期．已证实胚泡均着床在已出现胞饮突的区域，并黏附在内膜有胞饮突细胞的顶端．因此，内膜上皮的胞饮突不仅可作为子宫内膜容受性的形态学标记。而且可能直接或间接地参与胚泡与子宫内膜表面的黏附过程．。三．抗粘附分子：粘蛋白一１（ＭＵＣ一１）轱蛋白是一类分子量大，高度搪基化的分子．分布于子宫内膜上皮细胞表面，有抗黏附作用．其中，Ｍｕｃ一１对子宫内膜容受性的影响最为重要。它能阻止胚泡滋养细胞和子宫上皮细胞反应．起着床屏障的作用．Ｎｕｃ－１在小鼠子宫内膜呈周期性的表达：动情期．动情前期高度表达，着床黏附期完全消失．Ｍｅｓｅｇｕｅｒ发现着床前期孕激素能诱导Ｍｕｃ－Ｉ的表达增高，在定位过程中胚泡的信号能上调Ｍｕｃ－１的表达，但是一旦胚泡黏附，通过旁分泌作用，致着床位点处的Ｍｕｄ一１立刻消失，提示孕激素和胚泡共同调节Ｍｕｏ－１的表达．－３７．首届赣鄂湘中西医结合（生殖内分泌）学术研讨会专题报告四．细胞粘附分子细胞桔附分子是指由细胞合成。可存在于细胞内、细胞膜或细胞外，能促进细胞粘附的一太类分子的总称．对女性生殖起重要作用的粘附分子主要包括整合素家族、Ｔｒｏｐｈｌｎｉｎ，Ｂｙｓｔｉｎ．Ｔａｓｔｉｎ．钙调索家族，选择素家族和免疫球蛋白超家族．它们在
女性子宫内膜，胚泡表达，呈周期性变化，与子宫内膜“着床窗”开放同步，与子宫内膜发育到。接受性。状态及胚泡的滋养层细胞发育到。浸润性”状态密切相关．１．整合素Ｇｎｔｏｇｒｉｎｓ）研究证实，整合素在围植入期表达呈高度时空特异性．人子宫内膜分泌期以ａ１．ａ４，Ⅱｖ。ｐ１，Ｄ２、ｐ３、８５ｍＲＮＡ表达最高．分泌中晚期，约在月经周期第２０－２４天，ａ１ＤＩ．ａ４口１．ａｖ８３三者共同表达于子宫内膜腺上皮，此时恰与人植入窗期一致。子宫内膜客受性最佳，表明这些整合素的表达有助于子宫内膜由非黏附状态向黏附状态的转变，并与子宫内膜对胚泡的容受性有关，可作为评价子宫内膜客受性的良好指标．２．Ｔｒｏｐｈｉｎｔｎ，Ｂｙｓｔｉｎ．Ｔａｓｔｉｎ蛋白Ｔｒｏｐｈｉｎｉｎ，Ｂｙｓｔｉｎ、Ｔａｓｔｉｎ是近年才发现的几种与胚胎着床密切相关的牯附分子．它们在子宫内膜上此细胞及胚胎滋养层细胞中表达，且表达时问与着床窗的开放时间保持一致，Ｔｒｏｐｈｉｎｉｎ表达在植入窗ｌ：Ｉ期阿滋养外胚层的顶端质膜及与之接触的子宫内膜上皮细胞，提示其在最初胚泡粘附、入侵子宫内膜中起作用．１ｉｍｂｅｒ等研究发现Ｔｒｏｐｈｉｎｉｎ和细胞质蛋白Ｔａｓｔｉｎ借助干另一种细胞质蛋白Ｂｙｓｔｉｎ的桥粱作用。形成Ｔｒｏｐｈｉｎｉｎ－Ｂｙｓｔｉｎ－Ｔａｓｔｉｎ粘附复合物。．使胚泡滋养层与子宫内膜的牯附得到加固．一３．选择素（ｓｅｌｅｃｔｉｎ）选择素也一ｑ外源凝集素桔附分子，其中Ｌ一选择素是近年来普遍认为较重要的一种选择素，它的配体是寡聚耱．Ｇｅｎｂａｃｖ等用ＭＥＣＡ－７９抗体（能识别Ｌ一选择素配体的表位）检测人胚泡期及黄体期子宫内膜Ｌ．选择素配体的表达，发现卵泡期（非接受性状态）表达很弱，而分泌期（接受性状态），尤其是在子宫内膜上皮表面，配体表达很强
．在人胚泡脱透明带之前。胚泡Ｌ一选择素表达弱而弥散甚至不表达；胚泡脱透明带之后，在整个胚泡表面，有Ｌ一选择素的强表达．这种受体一配体系统是功能性的．在随后进行的实验得到证实：包被有Ｌ—选择素配体的珠子能粘附胚泡，胚泡能粘附到表达Ｌ－选择素配体的子官内膜上皮细胞．胚泡不能粘附到没有接受性的子宫内膜上皮细胞．这些结论提示胚泡卜选择素介导的胚泡一子宫内膜相互作用可能是胚泡着床最关键的ｌ步．４．免疫球蛋白超家族（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎｓｕｐｅｒ－ｆｕｉｔｙ）免疫球蛋白超家族为Ｉ类膜蛋白，与免疫球蛋白同源，分布于各种细胞表面，成员包括ＩＣＡＭ－１．ＩＣＡＭ－２，ＨＣＡＭ、ｖｃ＾Ｍ等．其中ＩＣＡＭ－Ｉ又名ＣＤ５４，是一种重要的细胞牯附分子，其结构为跨膜糖蛋白，是Ｍａｃ—Ｉ和整合素家族ａＬＯ２（淋巴细胞功能相关抗原一ｌ。ＬＦＡ·１）的配体．ＩＣＡＭ－Ｉ与受体结合可介导上皮细胞与淋巴细胞阔的相互粘附。上皮细胞与单核细胞的粘附．ＩＣＡｌｄ－Ｉ在月经周期的子官内膜中呈现规律性表达，在人着床前的胚泡中也有表达．国内张炜等用ＲＴ－ＰＣＲ方法研究了ＩＣＡＭ－１ｍＲＮＡ在孕早期小鼠子宫内膜的表达，发现ＩＣＡＭ－ｌｍＲＩ＜Ａ在孕第ｌｄ与未孕期无明显差别。此后逐渐升高，到妊娠第４ｄ达峰值，Ｉ；【后逐渐下降．Ｓａｖｉｏｎ等给２—５ｄ的早孕小鼠注射抗Ｍａｅ－Ｉ抗体，结果胚胎着床宰降低．－３８．首届赣鄂湘中西医结合（生殖内分泌】学术研讨会专题报告五．阵钙素（ＣａＩｏｉｔｏｎｉｎ，ＣＴ）降钙紊是台有３２个氨基酸残基的肽类激素，主要有甲抗腺滤泡Ｃ细胞合成，分泌，子宫内膜腺上皮也可合成．分泌．研究发现。降钙素只在着床窗口期的子宫内膜特异性表达增强，着床结束时无
表达，如果阻断其表达，将导致着床失败，表明降钙素可能是子官内膜容受性的重要标志．降钙素作用于着床位点处的腔上皮细胞，促进细胞外Ｃａ”内流．降低子宫腔ｃａ“水平，使上皮细胞之间的连接松解．而使官腔上皮细胞和滋养细胞的连接紧密，利于滋养细胞的黏附．六．白血病抑制因子（ＬＩＦ）ＬＩＦ为白细胞介素６（ＩＬ一６）家族一?保 ё糯财诒泶铮蹋桑剖桥卸夏谀ざ耘吲菔欠窬哂薪邮苄曰蚺吲菽芊褡糯驳闹匾 曛局 唬 桥咛フ ７⒂ 墓丶 蜃樱 币彩亲糯财舳 鹘谝蜃樱?Ｃｈｅｎ等建立了５种ＬＩＦ基因缺失小鼠模型，发现ＬＩＦ基因缺失小鼠胚胎发育正常，但在围着床期胚胎游离于子宫内膜内而不能着床，子官内膜无蜕膜反应．若将该基因缺失小鼠胚胎移植（ＥＴ）到有ＬＩＦ基因表达的野生型小鼠子宫内或在ＬＩＦ基因缺失小鼠官腔内注射重组ＬＩＦ，则胚胎可以着床并发育至足月．缺乏ＬＩＦ导致妊娠失效，若在孕第４天注射ＬＩＦ可替代妊娠雌激素的作用．在着床窗口期，不孕不育妇女子官内膜ＬＩＦ、ＬＩＦＲ和ｇｐｌ３０分泌明显低干正常生育妇女，重组人ＬＩＦ可能有助于提高不孕妇女的着床成功率．七．环氧合酶一２（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｏｅ一２，ＣＯＸ一２）’ 哺乳动物的胚泡着床必须有前列腺素参加。而环氧合酶（ＣＯＸ）是前列腺素合成的关键酶．其中，ＣＯＸ－２对子宫内膜容受性的影响最大．孕４－５天，小鼠胚泡着床处的腔上皮和间质中即开始表达ＣＯＸ－２，于蜕膜反应初期迅速增高．ＣＯＸ－２能增加胚胎对细胞外基质的黏附力，ＣＯＸ－２缺陷的小鼠由于不能诱发蜕膜反应，胚泡不能着床．八．Ｈｏｘａｌ０和ＨｏｘａｌＩ基因同源框基因是一粪转录调节基因，同源框基四１０（Ｈｏｘａｌ０）及同豫框基因ＩＩ（Ｈｏｘａｌｌ）是人和小鼠子宫内膜容受性建立的必需因子．Ｈｏｘａｌ０主要分布在子宫内膜腺
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上皮细胞，ＨｏｘａｌＩ主要分布在子宫内膜同质细胞．Ｈｏｘａｌｏ和１ｌ基因在成年人类子宫黄体中期表达显著增加．并受性激素调节，与着床窗口期相一致．在Ｈｏｘａｌ０基因敲除后的小鼠模型，胚胎不能着床。将胚胎转移至Ｈｏｘａｌ０正常基因型小鼠时，胚胎可恢复原有的着床能力，但把胚胎移植入Ｈｏｘａ基因突变的假孕小鼠时，胚胎仍不能着床，这表明ＨｏｘａｌＯ是着床所必需的园子．Ｅｕｎ〔ｗｏｎ等认为，Ｈｏｘａ基因可作为子官内膜客受性的标志．将来有望用于基因以增加Ｈｏｘａ基因表达、提高着床成功宰．。九．集落刺激因子（ＣＳＦ－Ｉ）骨硬化小鼠模型（ｏｐ－／ｏ矿）。不能合成ＣＳＦ－Ｉ，表现为胚胎着床能力低下，子代偏小．ＣＳＦ－！缺乏可影响囊胚大小，导致滋养细胞数目减少．对不孕妇女研究表明：部分患者卵泡中ＣＳＦ－Ｉ水平低于正常妇女．ＣＳＦ—Ｉ有两种形式：Ｉ．可溶性ＣＳＦ－Ｉ，促进滋养细胞的增生．转化和孵出，调节胚胎形态变化，调节胚胎与分化的子宫内膜共同达到。种植窗’期：２．与子宫内膜上皮细胞成膜结合形式：与滋养细胞表面受体结合，起黏附作用．十．白细胞介素’１（ＬｅｕｋｅｍｉａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＦａｃｔｏｒ—ｌ。ＩＬ—１）ＩＬ－ｌ包括ＩＬ一１ａ，ＩＬ．１Ｄ，是巨噬细胞分泌的一种搪蛋白，在子宫内膜组织的腺上皮细胞，内．３９．首届赣鄂湘中西医结合（生殖内分泌）学术研讨会专题报告友细胞和基质细胞中均有表达，可使子官内膜出现类炎症反应而有利于胚泡着床．ＩＬ一１在小鼠妊娠第四天表达最高，若于小鼠妊娠第３天，向腹腔内注射高浓度的白细胞介素一ｌ受体拮抗因子（ＩＬ．１ｒａ）。能显著降低着床率，可能由于ＩＬ·ｌｒａ使子宫内膜着床位点赴的整和素ａ４，ａｖ．Ｂ
３下降，阻止了胚泡和予官内膜上度细胞的黏附．体外实验证实，给予ＩＬ．１导致粘附前内膜变化，促进ＰＧＥ２的分泌，同时整合素Ｂ３和ＬＩＦ表达增加．十一．Ｌｅｔ寡糖在哺乳动物胚泡着床期闻，其子官内膜上皮细胞及胚泡表面均有丰富的岩藻糖化抗原表达，其中以岩藻糖化乳糖寡糖Ｌｅｙ为主．着床期小鼠子宫内膜ＬｅＹ槠蛋白呈特异性表达，雌激素可使其上调，恒河猴着床期子官内膜有丰富的ＬｅＹ蛋白表达，受孕激素作用上调．恒河猴子宫内膜ＬｅＹ寡糖抗原表达在分泌中期即月经第２０天。此时正值胚泡着床期及血清孕酮分泌高峰，推测恒河猴子宫内膜所表达的ＬｃＹ可能与胚泡着床密切相关：当其胚泡和子官内膜所表达的ＬｅＹ寡糖被抗体中和后将会发生：①可阻断母胎之问的识别和黏附，导致着床失败．⑦同时可抻制胚泡和子官内膜ⅢＰｓ的分泌和表达，并对ＥＣＭ成分如ＦＮ和ＬＮ的分泌有明显上调作用．＠胚胎表皮生长园子及其受体的基因转录表达和蛋白分泌也受到抑制．这说明ＬｅＹ寡糖不仅对母胎识别起中介作用，还可通过影响其他相关因子的表达等途径参与胚泡着康，例如ＬｅＹ寡糖可能通过调节ⅢＰｓ活性．影响ＥＣＭ的降解从而影响胚泡着床，另外胚泡表面ＬｅＹ寡糖与白血病抑制园子（ＬＩＦ）之同也存在明确的相互作用．十二．肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏ￥ｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）是能够诱导细胞凋亡的一类重要的细胞因子，主要由激活的巨噬细胞产生．ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ－ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｌｎｄｕｃｉｎｇ１ｉｇａｎｄ）是ＴＮＦ家族的新成员。又称ＡＰｏ－２Ｌ，具有强大的诱导肿瘤细胞凋亡的能力．胚胎着床过程中。子宫内膜间质细胞蜡值。分化成蜕膜细胞并逐渐向周围扩展，而早期形成的蜕膜细胞又依照同样的方向不断退化
本地摄像头和死亡，蜕膜细胞的增殖和退化在动态平衡中协调蜕膜细胞的数量和滋养细胞侵入．应用基因芯片技术发现，体外诱导蜕膜化的人子宫内膜问质细胞中有ＴＲＡＩＬｍＲＮＡ的表达．在妊娠Ｏ一３ｄ的小鼠子宫组织均有ＴＲＡＩＬｍＲＮＡ的表达，妊娠ｄ１．ｄ２与未孕相比。ＴＲＡＩＬｍＲＮＡ的表达无明显改变；从妊娠ｄ４开始，其表达是逐渐增加的，到妊娠ｄ７达到最高峰，ｄ８ＴＲＡＩＬｍＲＮＡ表达下降到未孕水平．妊娠ｄ４，胚胎开始着床。此时ＴＲＡＩＬ表达在小鼠胚胎定位，黏附点的子官内膜腔上皮细胞。推测在胚胎着床过程中。ＴＲＡＩＬ诱导子宫内膜腔上皮细胞凋亡可能是胚胎跨越上度屏障的重要机制之一．妊娠ｄ５．ｄ６，ＴＲＡＩＬ定位于胚胎着床点附近的蜕膜细胞中，这说明ＴＲＡＩＬ诱导的蜕膜细胞的凋亡不仅有利于胚胎滋养层细胞对子官蜕膜的伎入，而且也为正在植入的胚胎生长提供更大的空同．妊娠ｄ７．８，ＴＲＡＩＬ表达在与子宫蜕膜邻近的胚胎滋养层细胞中。推测ＴＲＡＩＬ诱导的胚胎滋养层细胞的凋亡可能是限制滋养层细胞过渡侵入子宫蜕膜的机制之一．十三．凝集素半乳糖结台蛋白－３（Ｇａｌｃｃｔｉｎ－３）凝集素半乳糖结合蛋白（Ｇａｌｅｃｔｉｎ）是糖结合蛋白的一个家族，它们可以通过与细胞表面的细胞黏附分子结合发挥多种生物学功能，如：促进生长、增殖，介导细胞与细胞．细胞与胞外基质的相互作用，抑制细胞凋亡等．Ｃａｌｅｃｔｉｎ３是Ｇａｌｅｃｔｉｎ家族的重要成员之一。对整合素的活性及整合素与Ｂ州蛋白之间的亲和力都有调节作用，而且这种调节呈现浓度依赖性．Ｇａｌｅｃｔｉｎ３在牛，小鼠围着床期胚泡和子宫内首届赣舒湘中西医结合（生殖内分泌）学术研讨会专题报告膜，人分泌期子宫内膜和蜕膜上特异性高表达．Ｌｅｅ等用原
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位杂交技术研究揭示了小鼠孕４天胚胎与子宫结合位点ｃａｌｃｃｔｉｎ３的表达有显著增高，说明它参与了小鼠胚胎种植过程．ＹｏｎＷｏｌｆｆ等研究发现Ｇａｌｅｃｔｉｎ３在人分泌期子宫内膜比增生期高近３倍．通过抑制性差减杂交技术也发现Ｃａｌｅｃｔｉｎ３在子宫内膜着床窗口期有特异表达。提示该分子可能参与了人子官内膜容受性的建立．十四．白细胞夼素一８（ＩＬ－８）白细胞介素一８是一个多细胞来豫的趋化因子，通过趋化和激活仁性粒细胞参与子官内膜的周期性变化，卵泡的发育成熟以及排卵．子官内膜蜕膜化、妊娠等生殖过程．在体实验结果表明。双侧子宫角注射ＩＬ－８抗体可达到完全抑制胚泡着床的效果，证明ＩＬ一８抗体对小鼠胚泡着床有极其显著的抑制作用，推测其作用途径可能是由于外豫性Ｉ卜８抗体与存在于子官内膜上的ＩＬ－８结合。阻断了ＩＬ－８与其受体的正常结合，使ＩＬ－８不能发挥对中性粒细胞趋化作用．因此子宫内膜不能处于正常的。接受态”，从而影响胚泡滋养细胞侵人子宫内膜，十五．转化生长因子（ＴＧＦ）胚泡在植入过程中既要避免被母体排斥，又要防止滋养层细胞过度侵入，目前认为细胞滋养层细胞分泌的Ｉ“ＭＰｓ和尿教酶纤溶蛋白溶酶原激活剂（ＰＡ）是诱导滋养层细胞浸润的关键酶，可水解ＥＣＭ中多种成分。若过度侵入则会导致绒毛膜癌及葡萄胎等恶性肿瘤．在胚泡着床过程中蜕膜和滋养层细胞以自分泌和旁分泌方武产生ＴＧＦ－Ｄ，诱导滋养层细胞及蜕膜细胞产生ＴＩＭＰｓ和纤溶蛋白洛酶原激活抑制园子（ＰＡＩ），从而抑制姗ｓ和Ｐ＾的活性，限制滋养层细胞的过度侵入．ＴＧＦ－Ｄ还可协同其他细胞因子促进ＥＣＭ中某些蛋白的合成，提高子宫内膜容受能力，为胚泡的植入。生存、分化提供一个适宜的徽环境．ＴＣ卜Ｄ的作用是抻制滋养层细胞增生和侵入，而ＴｃＦ．ａ可拈抗该作用衣物加香
．Ｔｃ卜口可能以旁分泌和邻分泌的方式作用于胚胎外层滋养层细胞表面的ＥＧＦ受体。促进胚胎着床．ＴＧＦ－ａ和ＥＧＦ可上调ＴＧＦ—ａ的表达，放大ＴＧＦ－ａ的作用．另外，ＴＧＦ－ｔｘ可上调ＬＩＦ的表达．参与胚胎着床的调控．结语子宫容受性的建立是胚泡成功植入的决定因素．也是胚泡着床调节的研究基础．子宫内膜容受性备相关因素之间相互联系．构成一个井然有序的调节网络．随着分子生物学，蛋白质组学及其他生物医学的不断进步．对子官内膜容受性相关因素的研究愈益深入，从而能主动干扰胚泡着床，实现人类自身的生殖调节．．４１．
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