一、概述 （一）研究药物制剂稳定性的目的和意义 药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。 药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全形势非常重要的。 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、泽产生变化；物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。有效性、安全性和稳定性是对药物制剂的基本要求，而稳定性又是保证药物有效性和安全性的基础。 （二）药物稳定性的化学动力学基础 化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式（12-1）表示。 （12-1） 式中，dC/dt是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。 药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。 （1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为： C＝CO-kt（12-2） （2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为： （12-3） （三）温度对反应速率的影响 药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。 （四）药物稳定性的预测
根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图。直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
二、制剂中药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。
1.水解
（1）酯类（包括内酯）：此类药物含有酯键，在水溶液中，在H+、OHˉ或广义酸碱的催化下水解反应加速。
（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。如青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OHˉ影响下，很易裂环失效；氯霉素比青
霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7.0以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二，在pH2.0～7.0范围内，pH对水解速度影响不大。
2.氧化
氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与化学结构有关，药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜或沉淀。
（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、、阿朴、水杨酸钠等易氧化变。
（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。除此之外，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。
【经典真题】
（A型题）
制剂中药物的化学降解途径不包括
冰雕模具 A.水解
B.氧化
C.异构化
D.结晶
E.脱羧
[答疑编号111112101]
三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
药物有效成分的化学降解与其结构有密切关系，药物结构不同，理化性质存在差异，则具有不同的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。
降阻模块（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法
1.pH值的影响
2.广义酸碱催化
3.溶剂的影响
4.离子强度的影响
5.加入表面活性剂
6.处方中赋形剂和附加剂
（二）影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法
1.温度
温度是外界环境中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。一般来说，温度升高，药物的降解速度加快。
温度对药物降解速度起着重要作用，降低温度可使药物氧化降解的速度减慢。在制剂制备过程中，一些工艺需要升高温度，如注射剂的灭菌、难溶物加热溶解、湿颗粒的干燥等；中药的制备过程中，一些工艺需要加热如提取、浓缩、干燥、灭菌等。
2.光线
光是一种辐射能，光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应。药物结构与对光敏感性有一定关系，一般酚类和分子中有双键的药物，对光比较敏感。
3.空气（氧）的影响
（1鼠标跟随）氧化的机制
氧化是药物制剂降解的另一主要途径，药物分子失去电子称为氧化，有机化学中常把脱氢称为氧化，制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下进行的缓慢氧化过程，称为自动氧化过程。自动氧化反应常为游离基的链反应，分为链引发、链传播和链终止三步完成。
（2）空气中氧气进入制剂的途径
大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径有：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，100℃水中几乎没有氧；②在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此除去氧气对于易氧化的品种，是防止氧化的根本措施。
（3）防止氧化的措施
1）配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。
2）在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。CO2的相对密度及在水中的溶解度均大于氮气，驱氧效果比氮气好，但CO2溶解于水中可降低药液的pH值，并可使某些钙盐产生沉淀，应根据药物的性质具体选择。另外若通气不够充分，对
成品质量影响很大。对于固体药物，也可采取真空包装等。
3）加入抗氧剂：为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。
【经典真题】
（X型题）
影响固体药物氧化的因素有
A.温度
B.离子强度
C.溶剂
D.光线
E.pH值
[答疑编号111112102]
4.金属离子的影响
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。
5.湿度和水分的影响
空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。
6.包装材料的影响
包装材料与药物制剂的稳定性关系密切，药物制剂通常贮藏于室温环境中，主要受光、热、水汽及空气（氧）的影响。
【经典真题】
（A型题）
1.关于药品稳定性的正确叙述是
A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关
B.药物的降解速度与离子强度无关
C.固体制剂的赋形剂不影响药物稳定性
D.药物的降解速度与溶剂无关
E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关
无铬钝化液 [答疑编号111112103]
（三）药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
在水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂；制成微囊或包合物也可增加药物的稳定性；对一些遇湿热不稳定的药物，可采用直接压片或包衣工艺。
（1）制成固体制剂
（2）制成微囊或包合物
（3）采用粉末直接压片或干法制粒压片
（4）采用包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
药物制剂有效成分的化学结构是决定其稳定性的主要因素，药物的结构不同，理化性质也就不同，对不稳定性的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可增加其稳定性。
将有效成分制成前体药物是提高稳定性的另一种方法。前体药物是将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现疗效。
【经典真题】
（X型题）
提高药物制剂稳定性的方法有
A.制备稳定衍生物
B.制备难溶性盐类
C.制备固体剂型
D.制备微囊
E.制备包合物
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