徐俊杰;杨然;杨芳景;焦鑫;刘颖斌
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【摘 要】吴茱萸碱是从中药吴茱萸中提取的天然生物碱.除具有较强的抗炎、镇痛等作用外,吴茱萸碱还能抑制肿瘤细胞活性与增殖、阻滞细胞周期、促进凋亡、促进自噬、抑制肿瘤微血管形成以及影响肿瘤表观遗传学修饰等.相关的通路如PI3K-Akt和JAK-STAT通路以及其对生存素、血管内皮生长因子和miRNA的作用也陆续被揭示.随着吴茱萸碱相关衍生物和中药制剂不断地被合成与改进,研究人员对其抗肿瘤活性的认识逐步深入,推测其在未来具有较大的临床和药用开发价值.%Evodiamine is the natural component extracted from Euodiae Fructus.Recently,growing evidence has proved that evodiamine has great effects on suppressing cell viability and proliferation,arresting cell cycle,inducing apoptosis,promoting autophagy,inhibiting the formation of microvascular angiogenesis as well as affecting epigenetic modification in cancer.Recent studies have continuously revealed related signal pathways involved in evodiamine such as PI3K-Akt and JAK-STAT pathways,as well as the impact of evodiamine on survivin,vascular endothelial growth factor and miRNAs.With the development and synthesis of evodiamine derivatives and related herbal formulations,the understanding of antitumor activity of evodiamine is gradually deepening.The important clinical significance and market value of evodiamine can be prospected.
【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2018(038)005
【总页数】6页(P578-583)
【关键词】吴茱萸碱;抗肿瘤活性;作用机制;衍生物;联合用药
【作 者】制吴茱萸徐俊杰;杨然;杨芳景;焦鑫;刘颖斌
【作者单位】上海交通大学医学院,上海200025;上海交通大学医学院,上海200025;上海交通大学医学院,上海200025;上海交通大学医学院,上海200025;上海交通大学医学院附属新华医院普外科,上海200092
【正文语种】中 文
【中图分类】Q78
中药吴茱萸（Euodiae Fructus）为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实，始载于《神农本草经》，味苦、性温热，有小毒，具有散寒止痛、降逆止吐、助阳止泻的功效。吴茱萸碱（evodiamine）是从吴茱萸中提取出的一种吲哚喹唑啉生物碱。其分子式为C19H17N3O（图1），相对分子质量为303；呈白或淡黄粉末，能溶于丙酮等多种有机溶剂，且可利用其在波长225 nm时的特异性吸收峰进行提纯。此外，吴茱萸碱还含有多个活性基团，具有化学修饰的潜力。
图1 吴茱萸碱结构式Fig1 Structrual formula of evodiamine
研究[1]表明，吴茱萸碱具有很多生物活性，如抗炎症、抗肥胖、镇痛、促进血管舒张和子宫收缩等。这些生物活性与其广泛的作用靶点有关，靶点包括Bcl-2和Bax蛋白、胱天蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3）、瞬时感受器 电 位（transient receptor potential，TRP）家族成员中的香草酸受体亚型1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）等。
而在近几年的研究[2]中发现，吴茱萸碱对众多肿瘤细胞有积极的抗肿瘤活性，其机制涉及阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、促进自噬、抑制肿瘤的侵袭与转移等。吴茱萸碱作用的通路包括线粒体介导的凋亡、内质网应激、Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt和JAK-STAT等通路，其对表观遗传学的作用也在不断被揭示。本文根据近几年来的研究动向对吴茱萸碱的抗肿瘤机制进行综述。
1 抑制肿瘤细胞活性与增殖
吴茱萸碱能显著地抑制多种肿瘤细胞活性，发挥直接的抗肿瘤作用。其作用机制涉及促进细胞凋亡、诱导周期阻滞以及破坏相关膜蛋白等。更值得关注的是，吴茱萸碱还对多种化学（简称化疗）药物抵抗的肿瘤细胞有显著的活性抑制作用，如通过抑制Ras-MEK-ERK通路促进阿霉素抵抗的人乳腺癌MCF-7/ADR细胞的凋亡[3]，活化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路促进顺铂抵抗的卵巢癌A2780CP细胞的凋亡[4]，以及通过抑制P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）的表达抑制紫杉醇抵抗的人卵巢癌A2780/PTXR细胞增殖[5]等。
过度增殖是肿瘤细胞的重要特点，而吴茱萸碱能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，如结肠癌Lo
魔幻音响Vo细胞[6]、人胃癌SGC-7901细胞[7]等，且该抑制作用呈时间和剂量依赖性。Zhao等[8]用吴茱萸碱作用于人结直肠癌HCT-116细胞48 h后，发现其抑制率达到55%。而相比于具有较强细胞毒作用的玫瑰树碱，吴茱萸碱对人肺癌A549细胞的抗增殖作用更为显著[9]。Huang等[6]发现吴茱萸碱能抑制结肠癌LoVo细胞内PI3K-Akt通路的活化，通过下调缺氧诱导因子 -α（hypoxia inducible factor-α，HIF-α）的表达，使过度增殖的肿瘤细胞无法适应缺氧环境，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Hu等[10]发现在小鼠肝细胞癌细胞中，吴茱萸碱可以通过上调Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路中含有WW结构域的氧化还原酶（WW domain-containinGoxidoredutase，WWOX）的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。此外，研究人员在对白血病K562细胞的研究[11]中还发现吴茱萸碱的抗增殖作用与抑制过氧化物酶体增殖激活受体 γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）通路有关。
2 阻滞肿瘤细胞的细胞周期
细胞周期蛋白（cyclin）异常表达或DNA异常复制等原因都会导致肿瘤细胞的周期紊乱，是肿瘤细胞的显著特征之一。Cyclin、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclindependent kinas
es，CDKs）和细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C（cell division cyclin 25 homoloGC，Cdc25C）等的表达和活性影响细胞周期的正常运转。众多研究[12-13]显示阻滞肿瘤细胞周期是抑制肿瘤生长的有效策略。
吴茱萸碱能显著增加肿瘤中G2/M期细胞的百分比，阻滞细胞周期。其机制与调控cyclin、CDKs和细胞周期检查点激酶（checkpoint kinases，Chk）的表达有关，而下调JNK通路可减少G2/M期阻滞。Yu等[14]用吴茱萸碱作用于人胃癌SGC-7901细胞12、24、36 h后，发现其G2/M期细胞比例分别升高34.4%、44.4%、59.2%。Fang等[15]用10 μmol/L吴茱萸碱作用于人小细胞肺癌H446和H1688细胞24 h后，发现其G2/M期细胞数约为对照组的5倍，而S期细胞数与对照组基本相同。G2/M期周期阻滞与吴茱萸碱调控Chk表达有关，如在人肺癌细胞中可发现cyclin A、cyclin B1等表达减少，而p-Chk1和p-Chk2表达上调[16]。而JNK抑制剂SP600125可抑制吴茱萸碱诱导的cyclin B1和Cdc25C过表达，减少 G2/M期周期阻滞，则进一步提示吴茱萸碱通过上调JNK通路引起细胞G2/M期阻滞，下调该通路的表达可减少其作用[17]。
除将肿瘤细胞阻滞于G2/M期外，吴茱萸碱还能通过影响G1期相关蛋白表达和激活p53-p21-
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Rb通路等机制将部分肿瘤细胞阻滞于G1期。Du等[18]用吴茱萸碱作用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞后发现其能够下调周期相关蛋白如cyclin D1与CDK6的表达，从而诱导细胞G1期阻滞。类似地，Han等[19]用吴茱萸碱处理人乳腺癌MCF-7细胞 和MDA-MB-231细胞后，发现肿瘤细胞阻滞于G1期并伴有细胞死亡，而p53和p21表达上调，p-Rb和cyclin B、cyclin A表达下调，提示吴茱萸碱能靶向p53-p21-Rb通路进而引起G1期阻滞。
3 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡的失控是肿瘤生长和增殖的一个重要原因，靶向凋亡通路的药物在肿瘤的过程中发挥十分重要的作用。典型的细胞凋亡以caspase构成的级联反应为核心，半胱氨酸蛋白酶原被激活后会裂解并活化其他酶原，扩大凋亡信号通路，加速细胞凋亡。而细胞凋亡信号转导途径可分为外源性和内源性两大类，外源性途径包括死亡受体通路，内源性途径包括线粒体通路、内质网通路等。
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3.1 促进死亡受体介导的凋亡
吴茱萸碱可以增加肿瘤细胞表面死亡受体的表达，促进死亡受体与配体的结合，从而促使
死亡信号复合物（death-inducinGsignalinGcomplex，DISC） 的 形 成， 诱导肿瘤细胞凋亡。Khan等[20]研究发现，在神经胶质母细胞瘤U87细胞中，吴茱萸碱可诱导死亡受体DR4和DR5的表达，与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducinGligand，TRAIL）协同作用，促进caspase-8、caspase-3的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
3.2 促进线粒体介导的凋亡
吴茱萸碱可通过改变线粒体膜的通透性，使线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）不可逆开放，释放细胞素C（cytochrome-C，Cyto-C）、凋亡诱导因子（apoptosis inducinGfactor，AIF）等物质到细胞质中，从而促进肿瘤细胞凋亡。
天一辉远Fang等[15]将吴茱萸碱分别作用人小细胞肺癌H446和 H1688细胞后，发现活性氧（ROS）过量堆积，可改变线粒体膜通透性，使得跨膜电位分别下降至68%和86%，Cyto-C大量释放，使caspase-9、caspase-3依次上调进而导致细胞凋亡。此外，Chen等[21]在人卵巢癌细胞中发现，吴茱萸碱能使蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like endo
plasmic reticulum kinase，PERK）过度磷酸化，进而使得下游eIF2α的51号位丝氨酸磷酸化，破坏线粒体的膜电位，激活线粒体凋亡通路，活化caspase-3诱导的凋亡，而PERK的抑制剂GSK2606414可抑制吴茱萸碱诱导细胞凋亡的效应。
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