芳香族含氟中间体合成技术进展
梁 诚
(中石化南化公司，江苏南京210048)
(接上篇)
3.4 含氟酮类化合物
3.4.1 4,4-'二氟二苯甲酮
4,4-'二氟二苯甲酮是含氟酮类产品最重要的品种之一，主要用于合成新型强效脑血管扩张药物/氟苯桂嗪0及老年神经性痴呆症药物/都可喜0等。另外用作特种工程塑料聚醚醚酮的主要单体，市场前景广阔。4,4-'二氟二苯甲酮文献报道合成工艺较多，主要有:1)苯系化合物缩合法，由卤代苯和苯甲酰卤在路易斯酸的催化下合成而得;2)卤素交换法，以4,4-'二氯二苯甲酮和氟化钾为原料，通过亲核取代反应得到;3)催化羰基化法，由氟苯与一氧化碳在空气，以二氯化钯和三氯化铁为催化剂进行反应而得;4)二氯乙烯氧化法，以4,4-'二氟苯基二氯乙烯为原料，在二氯甲烷中用HNO 3氧化而制得;5)付氏烷基化法，以氟苯与四氯化碳为原料催化水解得到;6)重氮化法，以4,4-'二氨基二苯甲烷为原料重氮化反应得到。工艺1和3目前尚处于实验室阶段；工艺2和4原料来源困难；工艺6为传统生产工艺，尽管步骤简 单，杂质含量少，产品收率高，但是其重氮盐具有爆炸危险性，而且/三废0量大，技术有待进一步改进；目前国内生产主要采用工艺5生产，该工艺不仅反应温和易于控制，更引人关注是以四氯化碳为原料，目前我国已经限制四氯化碳作为溶剂使用，因此开发四氯化碳的化工应用迫在眉睫。
付氏烷基化法工艺反应方程式
:
由于该法主要原料易得，反应条件温和易控制，合成工艺短，收率较高，生产成本低等优点，受到国内多家科研机构的重视，并进行大量研究，国内有资料报道具体工艺过程，在装有回流冷凝器、电动搅拌装置的50L 缩合反应釜中，加入四氯化碳30kg 、无水三氯化铝12.5kg ，搅拌下降温至-5~0e ，滴加氟苯9kg ，室温下搅拌反应4h ，至氯化氢气体逸出不明显时，放置过夜。次日加入冰水停留2h ，进行水蒸汽蒸馏，回收四氯化碳和氟苯，分离酮层，水层用苯提取后并入酮层，冷却至析出晶体，得到浅棕结晶为粗品7.2kg ，用苯重结晶，得到白片状结晶6.2kg 。产品收率约为61%，熔点105~107e ，溶剂四氯化碳的回收率80%左右。研究者并对实验条件进行总结，在配料比上，理论上氟苯与四氯化碳的比例为2B 1(摩尔比)，但是从经济上考虑，四氯化碳过量是合理的，并且在后处理过程中易回收利用，可以提高价格较高的氟苯利用率。催化剂选择和用量，芳香烃烷基化反应常用的催化剂有A l C l 3、SnC l 4、BF 3、ZnC l 2等，其中A l C l 3效果最强，由于本反应芳香烃上有吸电子
基团，因此烷基进行有一定难度，必须选择效果强的A l C l 3作为催化剂，另外A l C l 3除了起到催化剂作用外，还与羰基结合成较稳定的复合物，由于形成复合物的A l C l 3不再参与催化作用，所以催化剂A l C l 3用量必须超过1/2氟苯量(摩尔)，但是用量过多会造成成本增高。反应温度对反应速率有较明显的影响，但是不能超过35e ；反应时间与反应温度有关，一般可以控制在1~5h 左右。3.5 含氟醛类
3.5.1 对三氟甲基苯甲醛
对三氟甲基苯甲醛是一种重要的农药、医药中间体和有机合成试剂，在许多领域有着广泛的应用。
作者简介：梁诚，男，高级工程师，江苏化学化工学会理事,5精细化工中间体6、5塑料科技6编委。多次承担原化工部及化工信息中心组织的重点行业及产品的调研与论文撰写工作。长期从事橡胶塑料及其助剂工作，公开发表论文250余篇。
文献报道该化合物主要有三种合成工艺:1)对氯三氟甲苯制成格氏试剂，然后与N -取代甲酰胺反应而得到;2)对三氟甲基甲苯经侧链氯化，水解为苄醇后与合成气作用得到;3)对三氟甲基苯胺，重氮化并与CuCN 作用制得对三氟甲基苯甲腈，最后用SnC l 2还原得到。上述三种工艺均有一定缺陷，国内浙江工业大学开发的对三氟甲基苯胺为原料，具有原料易得，步骤简便，无需较贵的金属镁或氰化亚铜等试剂，反应条件温和，操作方便，同时避免了含氰废水的产生。反应方程式
:
具体工艺过程如下:
1)对三氟甲基苯重氮盐的制备
氮气保护下，在冷却和搅拌条件下，向32.2g
(0.2m o l)对三氟甲基苯胺和20m L 水的混合物中滴加46mL 浓盐酸，滴毕，加碎冰80g ，在0e 左右滴加13.8g (0.2m o l)亚硝酸钠在20mL 水中的溶液，得氮盐溶液，最后用乙酸钠水溶液调节p H 值至中性，备用。
2)对三氟甲基苯甲醛的制备
将9.2g(94%,0.3m ol)多聚甲醛、21.2g(0.3m o l)盐酸羟胺和136mL 水混合，加热使之溶解，稍冷后加入40g 水合乙酸钠，微沸15m in 即制成10%甲醛肟溶液。向此温热溶液中加入4.8g 结晶硫酸铜、0.8g 无水亚硫酸钠、78g 无水乙酸钠和150mL 水，将混合物冷却至10e 并维持在10~15e 滴加上述重氮盐溶液，滴加过程中不断有氮气放出。加毕在冰浴下搅拌2h ，撤去冰浴，加入185mL 浓盐酸，微沸加热搅拌2h ，停止反应。用水蒸汽蒸馏蒸出粗产物醛，蒸出的水层用食盐饱和并用乙醚萃取(30mL @3)。醚层与有机层合并，用无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚后余物在氮气保护下减压蒸馏，收集66~67e /1.73kPa 馏出液，得产物12.6g 。
采用该法生产对三氟甲基苯甲醛，可以避免其他钝化苯环上引入甲酰基方法中苛刻反应条件，同时该法生产成本比较低。3.5.2 2,6-二氟苯甲醛
2,6-二氟苯甲醛主要用于合成新型抗病毒药
物和苯甲酰脲类杀虫剂，还可以用于合成氟代十二苯基卟啉类化合物，国外市场需求强劲。
国外专利文献报道2,6-二氯苯甲醛，主要采用2,6-二氯苯甲醛为原料，在相转移催化剂和溶剂存在下，与氟化钾发生亲核取代反应得到，其中相转移催化剂选择对反应结果影响非常关键，国外专利报道的相转移催化剂主要有：溴化四苯基膦、18-冠醚-6、氯化四甲基铵、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚等；溶剂一般选择硝基苯、环丁砜、N -甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。
中国药科大学药学院研究人员，针对国外众多专利的优缺点，选择了2,6-二氯苯甲醛和经过膨化处理后的氟化钾为原料，环丁砜为溶剂，用高温氟代的方法合成。反应方程式为:
杯芳烃具体工艺过程：在带有搅拌、回流和氮气保护的反应器中，先后加入干燥的环丁砜、甲苯和氟化钾,
搅拌升温回流0.5h 后，蒸去甲苯，加入2,6-二氯苯甲醛，升温至220e 反应2h ，抽滤，滤渣用少量的环丁砜洗涤二次，合并滤液，得到浅黄产物为2,6-二氟苯甲醛和少量副产2-氯-6-氟苯甲醛，由于2,6-二氟苯甲醛和2-氯-6-氟苯甲醛沸点比较接近，简单蒸馏无法分离，需要通过精馏分离。通过反复实验得到结论为：为了防止原料和溶剂中水份对反应影响，因此原料2,6-二氯苯甲醛应先进行真空干燥，氟化钾进行高温干燥；溶剂选择和反应时间对反应收率影响不大；反应温度影响较大，反应温度过高收率下降，副产物增多，最佳的反应条件为：反应温度为220e 、反应时间12h 、2,6-二氯苯甲醛与氟化钾投料比为4B 1(m o l)。3.5.3 对氟苯甲醛
对氟苯甲醛是一种重要的精细化工中间体，尤其是以其为原料合成的新型染料国内外市场需求强劲，文献报道合成工艺有多种:1)对氟甲苯为原料，侧链卤化后生成一卤代物和二卤代物，经过水解反应得到对氟苯甲醛;2)对氯苯甲醛氟代法;3)对氟苯甲酰氯还原法;4)氟苯进行醛基化反应得到。工艺3原料价格高，导致生产成本过高；工艺4反应条件苛刻；工艺2是目前国外常用的方法，但是所需要的催化剂制备困难，价格昂贵；工艺1过程较长，但
是成本比较低，收率较高。综合四条工艺优缺点，国内工业化生产适宜选择工艺1或2，以下将介绍工艺1和2具体过程。
优化训练
3.5.3.1 对氟甲苯法
以对氟甲苯为原料，与溴素在紫外光引发下进行反应得到一溴代物和二溴代物，然后水解得到对氟苯甲醛，反应方程式
:
具体工艺过程:
1)溴化反应，在配有滴液漏斗、回流冷凝管、温度计和搅拌器的四口烧瓶，加入100g PFT ，升温至沸，光照下滴入约240g 溴素，温度由120e 上升到170e ，生成的H Br 气体用水吸收，反应结束后，降至室温得到222.5g 溴化物，经气相谱分析，一溴代物约45.3%，二溴代物为51.2%，溴代物几乎没有。
2)So mm elet 水解法。在1000mL 四口烧瓶，配有回流冷凝管、温度计和搅拌装置，先加入400mL 水，开启搅拌，然后分别加入140g 乌洛托品,400g 冰醋酸和溴代物，升温至回流，保持回流状态反应4h 后，加入200g 浓盐酸和280mL H 2O，回流温度下，继续反应15m i n 后结束，倒入冰水中，分出
油相，油相用饱和的N a H CO 3溶液洗涤至中性，加入无水N a 2SO 4干燥，在2666Pa 减压蒸馏，收集70~72e 馏分101.8g ，经气相谱分析含量为99.5%，收率为82.1%(以对氟甲苯计)产品经质谱红外光谱分析，确认为对氟苯甲醛。3.5.3.2 对氯苯甲醛法
以对氯苯甲醛为原料采用氟化钾直接氟代法，合成步骤简单，原料价廉易得，其中催化剂和溶剂选择是关键。反应方程式:
国外专利报道溶剂和相转移催化剂比较多，国内南京理工大学研究人员提出采用四苯基溴化膦或丙酮-呋喃冠醚作为相转移催化剂；从硝基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和环丁砜中筛选出溶剂。
通过反复试验得到优化反应条件和材料选择，由于硝基苯具有极性适中、稳定性高，同时本身还是一种防脱氯剂，因此溶剂选用硝基苯作为溶剂；相转移催化剂选择四苯基溴化膦或丙酮-呋喃冠醚；对氯苯甲醛与氟化钾投料比为4B 1(m o l)；反应时间为8h ；反应温度为210e ；另外要保证原料干燥不含有水份。3.5.4 2,4-二氟苯甲醛
2,4-二氟苯甲醛是合成医药、农药、染料及含氟功能材料的重要中间体，国外报道主要采用2,4-二氯苯甲醛为原料，通过氟交换反应制备，由于氟陶瓷手链
取代需要使用季磷盐类或冠醚作为相转移催化剂，催化剂价格昂贵而且回收比较困难,2,4-二氯苯甲醛
氟代比对氯苯甲醛和2,6-二氯苯甲醛更为困难，因此限制了其工业化生产，国内湘潭大学化学系研究人员提出以2,4-二硝基甲苯为原料，经过还原、西曼反应、侧链氯化、水解得到目的产物，尽管该法步骤多、工艺长、过程中有一定/三废0，但是该法操作过程简单，易于工业化。反应方程式
:
具体工艺过程:
1)2,4-二氟甲苯合成，在250m L 的三口反应瓶中，加入浓盐酸40mL ，冷却至0e ，搅拌下加入2,4-二氨基甲苯(12.2g ,0.1m o l)，搅拌溶解后，同时加入40%的氟硼酸(80mL,0.5m o l)搅匀后，滴加N a NO 2(25g ,0.36m o l)的40mL 水溶液，控制内温低于0e ,1~2h 加完，低温下继续搅拌0.5h ，用碘化钾-淀粉试纸检测终点，过量的Na NO 2可用氨基磺酸去除。抽滤，滤饼分别用冷氟硼酸(50mL)、乙醇-水溶液(1B 1,v /v)(50m L)、95%乙醇溶液(50mL)、乙醚(50mL @2)洗涤，抽干后晾干，真空干燥(不加热)得白固体(18.4g ,75.5%)。往50m L 圆底烧瓶中，加入上述制得的双氟硼酸重氮盐(24.5g ,0.1m o l)，连接蒸馏装置和BF 3气体
吸收装置后，加热使双氟硼酸重氮盐分解反应，至分解产物全部蒸出。馏出物用二氯甲烷萃取，依次用10%N a OH 溶液(10mL @2)和水(20mL @2)洗涤，氯化钙干燥，常压分馏，收集110~120e 产品，得无液体2,4-二氟甲苯(5.5g ,42.5%)。
2)A ,A -二氯-2,4-二氟甲苯的合成,250mL 三口瓶，先加入2,4-二氟甲苯(25.6g ,0.2mo l)和0.5g 过氧化苯甲酰，加热至116e 出现回流时，在1000W 磺钨灯照射下缓缓通入，调节热源以保持微微回流，随着溶液颜变深，沸点上升，重量不断增加,3h 后沸点为180~185e ，增重15g ，此时无回流液体，为反应终点。冷却至10e ，通入氮气除去氯化氢后，减压精馏，于130e /40mmH g 蒸出一氯化物，剩下的二氯化物和三氯化物可以不分离，直接水解。
3)2,4-二氟苯甲醛的合成，在上述二氯化物反应瓶中加入氧化锌1g 、水100mL ，装上机械搅拌和水份分离器，在快速搅拌及加热回流下，利用水份分离器分离出比水重的乳油状物，水相用二氯甲烷2@20mL 萃取，合并有机相，用10%的碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。回收二氯甲烷，减压蒸馏收集82~85e /40mmH g 产品，得无液体24.3g ，收率85%。3.6 含氟酚类
3.6.1 三氟甲基苯酚
三氟甲基苯有邻、间、对三种异构体，均为重要的精细化工中间体，不仅用于合成多种含氟农药，还用于抗忧郁症、抗病毒等新型药物合成，目前国内三氟甲基苯酚生产企业较少。文献报道三氟甲基苯酚合成主要有:1)过氧化氢氧化法，三氟甲苯和过氧化氢的混合物中通入臭氧合成三氟甲基苯酚;2)三氟甲基化法，苯酚与三氟甲基化试剂反应合成三氟甲基苯酚，专利报道采用三氟甲基化试剂有:CF 3SO 2Na 、CF 3Br 等;3)醚水解法，苄醇、金属钠和间三氟甲基氯苯混合后反应得到中间产物醚，然后在Pd-C 催化下加氢还原得到间三氟甲基苯酚;4)重氮化法，三氟甲苯经过混酸硝化、加氢还原、重氮化及水解反应，该法主要用于合成间三氟甲基苯酚，目前国内工业化生产主要采用该法生产;5)三氟甲基硅烷法，三氟甲基硅烷和苯醌在催化剂存在下反应得到4-三乙基硅氧基-4-三氟甲基-2,5-环
己二烯-1-酮，然后锌粉还原，得到对三氟甲基苯
酚;6)电解法，以三氟甲基苯为原料电解得到三种异构体。上述介绍的工艺1~5不是处于实验室阶段，就是只能生产单一的异构体，同时工艺4和5环境污染严重；而电解法可以同时生产三种异构体，尽管目前收率比较低，但是对环境无污染，具有良好的工业应用前景，以下将主要介绍电解法合成技术。电解法，直接氧化三氟甲苯得到三氟甲基苯酚只需一步反应，但是大多数直接氧化存在的问题是在引入羟基时苯环会活化，并进一步氧化为苯醌。而为了提高产物的选择性，又会使产物的转化率降低，
同时由于三氟甲基基团的存在降低了三氟甲基苯分子最高能轨上的能量，通过阳极氧化夺取其高能轨上的电子非常困难。通常在三氟甲苯发生氧化反应前，三氟甲基会先发生氧化反应。如在三氟乙酸、三氟乙酸钠和三氟乙酸酐的混合溶液中，由于三氟甲基苯醌和三氟甲基苯甲酸的生成，三氟甲苯电氧化水解生成三氟甲基苯酚的收率仅为12%。Fuji m oto 等以铂片为阳极，碳棒为阴极，将体积比为5B 1的CF 3COOH 和C H 2C l 2的混合液作为电解液，反应方程式如下:
阳极电解液和阴极电解液的体积比为3B 1，在室温搅拌下通入密度为11.3mA #c m -2
沥青拌合站筛网
的直流电,
直至通过系统的电容达到2F #m o l -1抽风式笔记本散热器
，反应完毕后加水洗涤阳极电解液，产物经气相谱分析，收率为61%，其中邻位占23%，间位占63%，对位占14%。CF 3C OOH 和C H 2C l 2中的溶解度较大，增加CH 2C l 2的量和CF 3COO -的浓度有利于提高产物的收率。该法选用了一种新的电解液，各反应物在阳极上的
吸附是反应能顺利进行的关键,CF 3COO -先吸附到阳极上，同时失去了1个电子，随着三氟甲基苯也吸附到电极上失去1个电子，三氟甲基苯与亲核试剂CF 3C OO -发生反应生成酯，再水解生成产物。该反应通过抑制水在电极上的吸附，从而使反应顺利进行。
定时药盒3.6.2 对三氟甲基苯硫酚
对三氟甲基苯硫酚及其衍生物是重要的农药、兽药和医药中间体，尤其是以其为原料可以合成多
种重要的杀虫杀螨剂，倍受业内关注。对三氟甲基苯硫酚合成主要有三种工艺:1)直接引入三氟甲硫基;2)先三卤甲基化，然后转化成三氟甲基化;3)由硫酚为原料，引入三氟甲基。工艺1难度非常大，而
且三氟甲硫基产生比较困难，工业化生产难度大；工艺2具有一定可操作性，国内外报道比较多；工艺3也有一定难度，但是具有良好的工业化前景。以下主要介绍具有工业化前景的工艺2和3。3.6.2.1 对氯硝基苯法
该法属于先三卤甲基化后再转化成三氟甲基化，国内同济大学研究人员设计了一条以对氯硝基苯为原料的成本低、适合工业化生产的工艺，但是工艺比较长，反应方程式
:
具体工艺过程如下:
1)对甲硫基硝基苯的合成，在250mL 四颈瓶中先加入31.5g (0.2m ol)对硝基氯苯,30mL D M F ，搅拌并冰浴冷却至内温0e 。称取20%的甲
硫醇钠水溶液77g(0.22m ol)，置于滴液漏斗中，慢慢滴加同时控制内温为0e 左右，加完后，缓慢升温到80e ，保温反应1h ,TLC 跟踪显示反应基本结束。停止加热，自然冷却至室温时，搅拌下将反应液慢慢倒入500mL 冰水中，析出大量黄固体，过滤，并用冷水洗涤固体两次，自然晾干。用95%的乙醇重结晶，得到亮黄的晶体对甲硫基硝基苯31g ，收率92%，熔点65~67e 。
2)对三氯甲硫基硝基苯的制备，在反应瓶中加入氯仿150mL，对甲硫基硝基苯16.9g (0.1m o l)，三氯化磷0.5g ，加热至微沸，在石英灯照射下慢慢通入，保持体系平稳沸腾，当反应瓶增重10g 时，反应结束，停止通氯，通入N 2以赶除多余的和氯化氢。反应液倒入100mL 冰水中，分出氯仿层，饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干氯仿，得到产物对三氯甲硫基硝基苯25.6
g ，收率94%。
3)对三氟甲硫基硝基苯的制备，在配有回流冷凝器和强力搅拌器的5L 钢制压热釜中，投入对三
氯甲硫基硝基苯545g(2m ol)，苯2.5L ，催化剂五氯化锑(SbC l 5)0.2g ，通入HF 气体160g ，在2M Pa 压力下回流反应，用气相谱跟踪反应进程。当置换反应基本结束后，冷却泄压并通入N 2赶除H F
和H C l 气体。过滤出催化剂，将滤液倒入1L 冰水中，分出有机相并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到粗品对三氟甲硫基硝基苯，用热的乙醇重结晶，得到棕晶体对三氟甲硫基硝基苯416g ，收率92%，溶点56~57e 。
4)对三氟甲硫基苯酚的合成,250m L 圆底烧瓶中溶解13.4g 对三氟甲硫基硝基苯80mL 热甲醇溶液中。在搅拌下，从冷凝管顶端加入上述制备好的硫氢化钠溶液，水浴加热反应30m i n ,TLC 跟踪显示原料反应完全。冷却至室温后，旋转蒸发，蒸出大部分甲醇，残液趁热在搅拌下倒入300mL 冷水中，立即析出对三氟甲硫基苯胺的浅黄晶体。抽滤析出晶体，并用少量冷水洗涤3次，自然晾干后，用50%的乙醇水溶液重结晶，得到三氟甲硫基苯胺的浅黄针状结晶10.4g ，收率90%，熔点46~48e 。在250mL 烧杯中，配制稀硫酸溶液(11mL 浓硫酸溶解于18m L 水)，慢慢加入对三氟甲硫基苯胺10g (0.05mo l)，充分搅拌并温热使溶解。然后在冰水浴下冷却至0~5e ，在充分搅拌下由滴液漏斗滴加3.4g(0.55m ol)亚硝酸钠溶于10m L 水的溶液，控制滴加速度，必要时加入几块碎冰，使温度始终保持在5e 以下，约5m i n 加完。继续保温搅拌反应10m i n ，用淀粉-碘化钾试纸检测成蓝，然后将反应液在冰水浴中放置备用，部分重氮盐以晶体形式析出。在500mL 三颈瓶中，配制33mL 浓硫酸溶解于25mL 水的稀硫酸溶液，小心加热至沸，将上述重氮剧烈的沸腾，同时避免氮气迅速释放产生大量气泡而使反应液溢出。加完后，继续回流15m i n 。将反应装置改装成水蒸汽蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，直到馏出液不再有油珠为止。冷却后，产物对三氟甲硫基苯酚以针状晶体析出，过滤，依次用冷
水和冷乙醇洗涤，真空干燥，得到白的晶体对三氟甲硫基苯酚7.6g ，收率78%，熔点55~57e 。3.6.2.2 硫酚三氟甲基化法
采用硫酚为原料，以三氟甲基化试剂合成三氟甲
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