步进梁式加热炉
吴亚利;毛士龙
【摘 要】目的 研制酒石酸唑吡坦舌下片并评价其质量.方法 选用交联聚维酮(Kollidon CL)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol)、羧甲基纤维素钠(DST)和升华剂樟脑为崩解剂,以甘露醇和低取代羧丙基纤维素(L-HPC)作为填充剂,采用粉末直接压法片制备酒石酸唑吡坦舌下片.通过评价含量均匀度、湿润时间、吸水率、崩解时间、体外溶出度等确定最佳处方.结果 单用升华剂樟脑,制剂润湿时间长,崩解、溶出速度慢.采用交联羧甲基纤维素钠与樟脑混合使用,可制备能快速湿润、快速崩解溶出的舌下片.结论 崩解剂交联羧甲基纤维素钠与升华剂混合使用,能明显提高药物溶出速率.采用粉末直接压片法能制得理想的酒石酸唑吡坦舌下片,该工艺、设备简单可行.%Objective To develop Zolpidem Tartrate Sublingual Tablet and to evaluate its quality.Methods By selecting polyvinylpolypyrrolidone (Kollidon CL),croscarmellose sodium (Ac-di-sol) and sublimation agent camphor as the disintegrants,mannitol and low substitution hydroxypropylcellulose(L-HPC) as the fillers,The direct powder compression method was adopted to prepare Zolpidem Tartrate Sublingual Tablet.The optimal formula w as determined by evaluating the content uniformity,wetting time,water absorption ratio,disintegrating time and in vitro dissolution rate.Results The sublingual tablet prepared with single sublimating agent camphor had the longer wetting time and slow disintegration and in vitro dissolution rate.The sublingual tablet with rapid wetting,rapid disintegrating and dissolution could be prepared by adopting the combination of Ac-di-sol and camphor.Conclusion The mixed use of Ac-disol and camphor can obviously increase the dissolution rate of the preparation.The direct powder compression method can prepare the ideal Zolpidem Tartrate Sublingual Tablets,its technology and the equipment are simple and feasible.
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2013(022)014
异形模板
【总页数】2页(P81-82)
时效处理设备【关键词】酒石酸唑吡坦舌下片;崩解剂;升华剂;制备;质量
【作 者】吴亚利;毛士龙
黑苦瓜种子【作者单位】上海市徐汇区中心医院,上海 200031;上海市徐汇区中心医院,上海 200031
【正文语种】中 文
太阳能浴室【中图分类】R944.1;R971+.3
酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate，ZBT)最初于1992年在美国获准上市。2011年11月23日，美国食品与药物管理局(FDA)批准Transcept公司Intermezzo(酒石酸唑吡坦舌下片)用于夜间醒后难以再入睡的失眠症，Intermezzo是唑吡坦的小剂量配方。推荐的 Intermezzo最大剂量女性 1.75 mg，男性为3.5 mg，唑吡坦设计成舌下含片，可使药物在口腔中迅速吸收并迅速进入体内，帮助夜间醒来的患者很快入睡，每晚服用1次[1]。目前国内仅上市普通片、胶囊等，并无舌下片。舌下片大都采用冻干法制备，冻干法是将原料溶解或混悬于辅料溶液中经冷冻干燥获得，故又称冻干片。该制备工艺动能消耗大，且需特殊的冻干包装设备[2]。笔者通过直接压片法制备，并比较研究了升华剂、超级崩解剂对药物释放的影响，确定优势处方。现报道如下。
1 仪器与材料
HLSH2－6型高速搅拌湿法造粒机(北京航空制造工程研究所);PG－45型高速旋转压片机(北京国药龙立科技有限公司);GS－100型整粒机(德国Glatt公司);HTD－100型柱式料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司);UV－2450型紫外可见分光光度计(日本岛津);ZRS－12G型溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)。酒石酸唑吡坦原料药(湖南亚大制药有限公司，批号为110301，含量为 99.67%);交联聚维酮(Kollidon CL，美国 Basf公司);交联羧甲基纤维素钠(Ac－di－sol，美国FMC公司);羧甲基纤维素钠(DST，台湾永日化学公司);甘露醇(法国罗盖特);气相二氧化硅(德国瓦克公司);低取代羟丙基纤维素(L－HPLC，上海运宏化工有限公司);樟脑(上海金鹿化工有限公司);硬脂酸镁(安徽山河辅料有限公司);酒石酸唑吡坦片(上海某制药有限公司，批号为110525)。
2 方法与结果
2.1 处方设计和制备
按照表1设计9个处方，将ZBT、气相二氧化硅、樟脑或/崩解剂(Kollidon CL，Ac－di－sol，
DST)过 100 目筛混合均匀，再与甘露醇、L－HPC采用等量递增法混合均匀后，加入润滑剂混合均匀，采用浅圆弧冲压片。压片后，干燥5 h即得。
表1 处方组成(mg，片量为100 mg)成分ZBT Kollidon CL DST Ac－di－sol樟脑甘露醇L－HPC气相二氧化硅硬脂酸镁F1 3.5 F2 3.5 F3 3.5 F4 3.5 F5 3.5 F6 3.5 F7 3.5 4－－－6 0－4－－6 0－－4－6 0－－－1 0 4－－1 0－4－1 0－－41 0 30.530.530.5 60 24.5 60 20.5 60 20.5 60 20.5 11 11 11 11 11 11 11
2.2 质量评价
检查:按照2010年版《中国药典(二部)》方法测定制剂硬度、脆碎度，结果见表2。
含量均匀度[3]:取本品1片，置100 mL容量瓶中，加适量0.1 mol/L盐酸溶液超声使酒石酸唑吡坦溶解定容，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加0.1 mol/L盐酸溶液稀释成每1 mL中约含酒石酸唑吡坦10 μg的溶液，照紫外分光光度法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅣA]在294 nm波长处测定吸收度;另精密称取经105℃干燥至恒重的酒石酸唑吡坦对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1 mL约含10 μg的溶液，同法测定，计算即得。结果见表2。
崩解时间[4]:取10 mL试管1支(直径1.5 cm)，加入蒸馏水2 mL，试管倾斜成45°角，小心将药片投入试管内，记录药片崩解时间。结果见表2。
润湿时间[5]:取5张直径为10 cm的滤纸，置培养皿中，加入10 mL颜料水，待滤纸完全润湿后，取药片1片小心放置于滤纸上，记录药片完全润湿时间。结果见表2。
吸水比[4]:取滤纸折叠1次后，置装有6 mL水的培养皿中。取药片1片，置滤纸上，使完全润湿。测定药片润湿前后片重，计算吸水比(R)。R=(Wa－Wb)/Wa×100%，其中 Wa为吸水后药片重，Wb为吸水前药片重。结果见表2。
表2 不同处方质量评价结果处方号F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7含量均匀度3.21 3.25 3.45 3.61 3.56 3.24 3.29硬度(kg/cm2)2.3 ± 0.14 2.6 ± 0.11 3.2 ± 0.12 3.1 ± 0.24 3.1 ± 0.31 3.0 ± 0.11 3.2 ± 0.24脆碎度0.57 ± 0.11 0.41 ± 0.16 0.35 ± 0.19 0.48 ± 0.24 0.60 ± 0.16 0.36 ± 0.01 0.42 ± 0.26含量(%)97.26 98.16 99.02 97.85 98.15 99.12 97.89润湿时间(s)20 ± 1.1 31 ± 0.6 18 ± 1.9 52 ± 2.4 15 ± 0.8 13 ± 1.2 10 ± 0.6吸水率(%)58.91 ± 2.1 59.30 ± 3.2 61.21 ± 1.1 42.24 ± 2.0 39.63 ± 2.1 60.25 ± 3.2 91.53 ± 1.6崩解时间(s)25 ±2.3 34 ±2.2 18 ±2.0 45 ±2.1 13 ±1.1 17 ±1.2 11 ±2.6
通用机关零件
溶出度:取本品，照溶出度测定法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩC第二法]，以0.1 mol/L盐酸溶液500 mL为溶剂，转速 50 r/min，依法操作，于第 1，2，3，4，5，10 min 时取溶液 10 mL适量，滤过，取续滤液，照含量测定项下方法测定，计算出不同时间点的溶出量。结果见表3和图1。
表3 不同处方体外溶出度结果(%)时间(min)市售普通片12345 00 10 F1 32.2 45.4 68.5 78.2 83.6 89.1 F2 23.5 34.9 53.2 68.4 82.5 90.1 F3 45.3 65.7 78.2 86.4 89.7 99.1 F4 11.6 30.5 54.6 65.8 76.5 83.5 F5 51.6 62.5 76.3 92.1 96.8 99.2 F6 49.2 61.5 87.6 96.8 98.4 98.2 F7 56.2 82.4 96.4 96.8 97.5 97.8 0.2 1.1 2.5 15.4
图1 不同处方体外溶出曲线
3 讨论
舌下片是一种置于舌下，通过舌下毛细血管快速吸收，无首过效应的固体制剂。服药后为避免药物进入胃肠道而降低生物利用度，一般服药后30 min不得饮水，因此要求舌下片具有良好的湿润性和膨胀性。本试验选取超级崩解剂Kollidon CL，Ac－disol和DST作为崩解
剂，并考察樟脑作为升华剂对制剂的影响，选取甘露醇作为主要稀释剂。Kollidon CL，Ac－di－sol，DST 的高分子量和交联结构，不溶于水但遇水能迅速将水引入片剂中[6－7]。樟脑作为升华剂已有大量研究[8－11]，可明显加快药物崩解溶出。
从表2、表3及图1可知，制剂中加入少量樟脑压片、干燥后，不影响制剂的脆碎度、硬度和含量。单用升华剂樟脑(F4)，润湿时间、崩解时间均比使用崩解剂(F1，F2，F3，F5，F6，F7)长。由于升华剂干燥后，增加了片剂的孔隙率，但引湿性弱，且樟脑为疏水性物质，微量的残留可能覆盖于孔隙表面，使水润湿缓慢，从而导致溶出速率低。以升华剂和崩解剂同时使用，其润湿时间、崩解时间、吸水率和溶出速率均优于单用崩解剂或升华剂，7个处方中，以处方7具有最佳的润湿性、吸水性、崩解性及溶出速率。因此，升华剂与崩解剂同时使用，能明显提高药物溶出速率。
由于舌下片是置于舌下含服，不得以水吞服。由于舌下唾液少，且几乎无蠕动，为模拟给药部位，检查了片剂润湿时间、吸水率和崩解时间(2 mL水中的崩解时间)，以区别不同处方的差异。
本试验采用崩解剂和升华剂共同使用，以粉末直接压片法压片，所得舌下片药物溶出速度
快(2 min溶出达80%，3 min可完全溶出)，制备方法简单、耗能低，适合工业化生产。
参考文献:
[1]Lankford A.Sublingual zolpidem tartrate lozenge for the treatment of insomnia[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2009，2(4):333 － 337.
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