学习目标
了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势
理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理
掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。
抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物的效果。目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程 控制及三废处理方法。
1器械消毒6.1 概述
头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。 16.1.1 头孢菌素研究
（1）头孢菌素的构效关系 头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。
图16-1 头孢菌素类的母核基本结构
与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。主要原因是β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇；由于没有共同的抗原簇，各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。 由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。为了提高头孢菌素的对稳定性和抗菌活性，药物化学家深入研究头孢菌素母环的构效关系，结果表明，有5个部位可供结构修饰或改造，即2位的羧基、3位侧链、5位硫原子、7位氢原子和7位酰胺基侧链。对2位的羧基进行酯化等可改善口服吸收，提高药物的生物利用度； 3位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物代谢动力学性质； 5位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯，它们的稳定性均比头孢烯强，抗菌活性明显提高，但合成难度较大； 7位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性；7位的 -氢原子被甲氧基取代后成为头孢霉素，由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接近，从而增加了对 -内酰胺酶的稳定性。由此看出，通过上述部位的结构修饰，可衍生一系列头孢菌素类抗生素。
（2）发展历史 1948年意大利人Broyzn首先发现了头孢菌素对革兰氏菌有抗性，1956年Abraham等人从头孢菌培养液中分离出头孢菌素C（c水刺无纺布ephalosporin C）和头孢菌素N，并于1961年运用核磁共振技术确定了头孢菌素C的结构。1962年美国礼来公司采用化学裂解头孢菌素C合成头孢菌素母核‒‒7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)，
由此开创了半合成头孢菌素的研究。
1962年研制出第一个临床应用的头孢菌素‒‒头孢噻吩(cephalothin)，其对革氏阳性(G+)菌有良好作用。1963年Morin等报道了青霉素向头孢菌素的转化反应，从而使得由廉价的青霉素制备头孢菌素成为可能。1967年美国化学家Woodward等完成了头孢菌素C的全合成，为头孢菌素更深入的化学修饰奠定了基础。1969年发明了第二代头孢菌素‒‒头孢孟多(cefamandole)，抗革氏阳性(G+)菌的活性比第一代头孢菌素明显增强。1981年出现了第三代注射用头孢菌素‒‒头孢噻肟，丝网除沫器安装1987年出现了第三代口服用头孢菌素‒‒头孢克肟（cefixime）；第三代头孢菌素抗菌谱更广，对β-内酰胺酶高度稳定，但抗革氏阳性(G+)菌活性不如第一、二代头孢菌素。1992年上市的第四代头孢菌素‒‒头孢匹罗（cefpirome），对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，具有第三代头孢菌素的特性，同时增强了对G+的活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对 -内酰胺酶的亲和力降低，对细胞膜的穿透力更强。随着头孢菌素类抗生素的广泛应用，细菌耐药性问题越来越严重，其中耐甲氧西林的金葡萄球菌是临床常见的致病菌之一，耐药性强，大多数已上市的头孢菌素类抗生素对其无效。第五代广谱头孢菌素头孢洛啉(ceftaroline) （2010
年上市）和头孢洛扎(ceftolozane) （2014年上市），对耐甲氧西林的金葡萄球菌、革兰氏阴性菌、铜绿假单胞菌以及厌氧菌有较好的疗效。
由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，目前己上市了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。根据其抗菌作用特点及临床应用的不同其药理学性质比较参见表16-1，部分结构见图16-2。
表16-1 头孢菌素药理学性质
种类 | 抗G＋活性 | 抗G-活性 | 抗绿脓杆菌 | 酶稳定性 | 肾毒性 | 举例 |
第一代 | +++ | + | - | 差 | 有 | 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢硫脒*、头孢丙烯 |
第二代 | ++ | ++ | - | 中 | 小 | 头孢呋辛、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑 |
第三代 | + | +++ | -/+++ | 强 | 无 | 头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑匹酯 |
第四代 | +++/++ | +++/++++ | +++ | 更强 | 无 | 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢瑟利 |
第五代 | ++++ | ++++ | ++++ | 更强 | 无 | 头孢洛啉、头孢洛扎 |
| | | | | | |
*头孢硫脒由我国（研发单位：上海医药工业研究院、广州白云山制药股份有限公司）自主研发的头孢菌素类药物。“+”表示抗菌活性的强弱。
图16-2 部分头孢菌素类抗生素结构
16.1.2 头孢菌素类生产工艺路线
半合成头孢菌素类的生产工艺路线主要有化学酰化法、微生物酰化法和青霉素扩环法。化学酰化法又有两种策略，可以先修饰7位，再改造3位；反之亦然。
16.1.2.1 7位酰化的合成工艺路线
以头孢母核7-ACA或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid，7-ADCA）及其衍生物为原料，先将羧酸活化后，再与7位氨基缩合制备相应的头孢类药物。由于头孢母核的稳定性较差，必须在低温下反应，导致7-位氨基的反应活性不太高，直接与羧酸反应收率偏低，且头孢母核价格昂贵。为了提高原子利用率，通常需要对羧酸中间体进行活化，主要的活化方式为酰氯法和活性酯法。
在头孢哌酮的工业生产工艺中，将侧链酸倒挂器D(-)-α-（4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基）对羟基（D(-)-α[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl) acrtic acid，HO-EPCP）与POCl3反应，现场制得酰氯中间体，然后与母
核中文名称7-氨基-3-{[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸，（(6R,7R)-7-amino-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid，7-TMCA）反应，制得头孢哌酮（图16-3），收率在90%以上。
图16-3 头孢哌酮的合成工艺路线
如果羧酸制备酰氯比较困难，可转化为活性酯进行酰化。在压缩空气过滤头孢噻肟的生产工艺中，在PPh3和Et3N存在下，氨噻肟酸与二（2-苯并噻唑）二硫醚反应制备AE活性酯，然后与母核7-ACA进行反应，制得头孢噻肟（图16-4），收率在95%以上。
图16-4 头孢噻肟的合成工艺路线
也可将侧链转化为酸酐再合金钢密度进行酰化反应，在头孢丙烯的生产工艺中，以对羟基苯甘氨酸为原料，由于氨基活性太高，先在有机碱的促进下，与乙酰乙酸甲酯反应制得对羟基苯甘氨酸的邓氏钾盐，然后与特戊酰氯反应现场制备酸酐，最后与头孢丙烯母核反应，制得头孢丙烯（图16-5）。
图16-5 头孢丙烯的合成工艺路线
16.1.2.2 3-位取代的合成工艺路线
以含氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取代7-ACA上的乙酰氧基（OAc），
制得的头孢菌素3-位取代衍生物。在头孢曲松的工业生产工艺中，以7-ACA为原料，乙腈为溶剂，BF3催化下与三嗪环（Thiotriazinone，TTA）发生亲核取代反应，制得中间体7-氨基头孢三嗪（7-amino-3-[(2,5-dihydro-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]- cephalosporanic acid.7-Aminoceftriaxone sodium，7-ACT）。然后在Et3N促进下，四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）和水的混合溶剂中与AE活性酯反应，得到头孢曲松（图16-6），同时产生副产物2-巯基苯并噻唑。
图16-6 头孢曲松的合成工艺路线
16.1.2.3 酶法生产头孢菌素的工艺路线
虽然化学酰化法制备头孢菌素的工艺路线比较成熟，但其最大的不足是原子经济性较差。用AE活性酯制备头孢菌素的工艺中，还产生了对人体和环境有危害的促进剂2-巯基苯并噻唑，这是美国FDA严格限制超标的杂质之一。近年来，酶法制备头孢菌素引起人们的广泛关注。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议