头孢类药物的研究方向与发展
摘要：头孢类药物由于具有抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，目前已有近 70个品种广泛应用于临床。通常将头孢类药物分为四代，每代药物都有各自的特点和局限性。因此，近年来关注的热点在于通过对头孢类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，制造对耐药菌有效的新型头孢类药物。 关键词：头孢类药物 结构特点 研究方向 发展趋势
头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类是用冠头孢菌培养出来的天然头孢菌素C 作为原料，经改造其侧链得到的一类抗生素。常用的头孢类抗菌药约30种，按其合成年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三、四代。
抗感染药物占我国药品市场份额的四分之一，是使用量最大的一类药物。按理化性质和作用类别可将其分为15大类，头孢类抗感染药在抗感染药物中间占到50%以上的比例。
一、 头孢类抗菌药的结构特点和作用机制
头孢菌素类的作用机制：与各种青霉素结合蛋白（PBP ）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的合成，从而杀灭细菌。
二、 头孢类抗菌药的分类
第一代头孢菌素，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。
第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。
N X H N
R 2COOR 3R 4
C O R 1O I II
III IV
V I （7a-位）抗菌谱决定基团 II （7b-位）可以耐酶 III （3-位）可以影响生物利用度和给药方式 IV （4-位）可以影响效力和改变药物动力学 V （O 、S 、C ）增加抗菌效力
保护套第三代头孢菌素的特点是对革兰氏阴性菌，特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。
第四代头孢菌素使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。它具有三个特点：①透过外膜速度比第三代快5-7倍；②对β-内酰胺酶较第三代头孢更加稳定，且与β-内酰胺亲和力非常低，特别对染体介导的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定；③对青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。三、头孢类抗菌药的研究方向
一是寻对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感，尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA) 敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等) 有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。
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二是将头孢类化合物设计成前体药物,改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。连续流砂过滤器
四、头孢类抗菌药的市场现状
从市场总额来看：经过统计，推测2008年中国头孢类抗感染药市场总规模约230亿元，推测2009年中国头孢类抗感染药市场总规模达到280多亿元。从2004至2008年的五年里，头孢类药物市场销售规模平均增长率22.66%。
从销售额来看：第三代头孢是市场规模最大的一类，第四代头孢是近年增长最快的一类。而第一、二代头孢是市场销售额最大的一类，成为基础型的头孢抗感染药。
从品种来看：头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢克肟（口服）将成为头孢类的药物的典型代表。
五、头孢类抗菌药的研究近况
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在线测厚目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核7-ACA的7位氨基和3位侧链改造上，以合成抗菌谱更广、作用更强的新化合物。比如，用氨基噻唑肟
或氨基噻二唑肟基团替代7-ACA的7位氨基，在3位侧链引入不同的基团等 [1, 3, 4]。在 7-ACA的 3位侧链上引入亚胺基取代基的头孢菌素类化合物可在保持对其它细菌敏感的同时，增强抗绿脓杆菌的活性；3位硫直接连有取代五元芳杂环、7位氨基被氯代氨噻肟基替代的头孢菌素类化合物对耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）有一定作用。
由于β-内酰胺类药物的亲和力弱，多年来人们一直认为，所有的β-内酰胺类药物对临床分离的 MRSA都无效。然而，在ICAAC会议上提出不少头孢菌素类药物因具有较高的亲和力，在MICS≤4μg/mL就表现出对 MRSA的活性。最早获得的具有抗MRSA活性的头孢菌素类药物包括TOC-39、BMS-247243以及美国Microcide公司合成的系列化合物。另外，碳头孢烯类药物除显示出相似的抗MRSA活性外，同时对典型呼吸道病原体也具有活性。ceftbiprole medocaril
和ceftaroline fosamil是两个具有抗MRSA活性的新型头孢菌素类药物。体内、外研究表明，这两个药物对G+、G-菌及MRSA均具有较好的活性，现已在部分国家上市销售。目前
有不少学者将这两个药物描述为第五代头孢菌素类药物。
ceftbiprole medocaril是由瑞士Basilea制药公司开发的新型注射用头孢菌素类药物。ceftbiprole medocaril抗菌谱广，对G+及G-菌均有抗菌作用，对MRSA具杀菌活性，并能耐受多种β-内酰胺酶，极少引起菌株耐药。体内试验显示，ceftbiprole medocaril给药后在血浆中很快裂解转化为ceftbiprole。ceftbiprole medocaril在动物感染模型中表现出强效作用，Ⅱ期临床试验显示复杂性皮肤及皮肤组织感染（cSSSI）安全、有效。Ⅲ期临床试验表明，ceftbiprole medocarilcSSSI的疗效不劣于万古霉素。ceftbiprole medocaril具有良好的安全性，Ⅲ期临床试验中的最常见不良反应为恶心、味觉障碍、呕吐和头痛。在cSSSI的Ⅲ期临床试验中，其不良反应的发生率与万古霉素相似。ceftobiprole medocaril已于 2008年在加拿大和瑞士先后获得批准，商品名为 Zeftera，用于包括 MRSA等引起的cSSSI和糖尿病足感染。
ceftaroline fosamil是由美国Forest Laboratories公司开发的新型注射用头孢菌素类药物。研究表明，该药对G+菌、包括常见耐药菌如MRSA等具有优良的杀菌活性，对G-菌的活性与其它头孢菌素类药物相似；体内符合两室药代动力学模型，并具有药动学参数可预测性强等特点。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实，
ceftaroline fosamilcSSSI的疗效与金标准药物疗效相当，不良反应发生率较低，安全性与其它已上市头孢菌素类药物相似。该药已于2010年10月获得美国FDA批准，商品名为 Teflaro，用于MRSA等引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。需要指出的是，该药对一些肠杆菌的青霉素酶敏感，但这些都可通过与克拉维酸或其它β-内酰胺酶抑制剂联合使用得以解决。
近年来，世界上头孢菌素类抗生素的发展已十分成熟，从终止的数量及在临床的数量来看，头孢新品开发已经到了一个瓶颈。虽然因为耐药问题，开发新的耐药广谱类抗生素的工作不会停止，但是开发的后劲已经不如以前。加上头孢菌素类抗生素的品种数量多，新品开发的发展势头已经趋缓。
因而针对市场的实际情况，应该将主要精力放在已经上市产品的产业化和已批产项目的工艺优化上。
参考文献
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