摘要：在药物合成过程中，医药中间体作为主要的化工原料，发挥着重要的作用。医药中间体类型繁多，更新换代速度快，需求量也比较大。此次研究对络合物催化合成头孢母核7-ATCA HCI工艺进行了深入研究与分析，并得出该工艺制备的7-ATCA HCI质量更高、收率高，有利于进一步实现工业化。 关键词：7-ATCA HCI；医药中间体；合成工艺
1、7-ATCA相关概述
7-ATCA也被称为7-TMCA，其是比较常见的一种医药中间体，对头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑等头孢类抗生素的合成具有重要的作用。这些抗生素主要采用7-ATCA为主原料，并通过引入7位侧链，从而获得各种不同的头孢抗生素，产品质量也会对头孢抗生素成品质量产生直接影响，如成品含量、泽、杂质等方面指标。
图1 7- ATCA结构式
1.
ATCA合成相关报道中主要包括以下几种方法：弱碱催化法、强酸催化法、催化法、二氯磷酸催化法等，其中弱碱催化合成法主要以水为溶剂，有机碱为催化剂，在实践过程中，碱水溶液会对内酰胺环具有破坏的作用，同时反应温度也比较高，从而导致破坏程度进一步加剧，副反应比较多，纯度不高，收率低。通常会在60%-70%间。产品的泽比较差，含量也比较低。二氯磷酸催化法需要在低温环境下进行，具体为-10~-20℃，以甲硫四氮唑为主要原料；二氯磷酸用量非常大，经过稀释会产生很多的酸雾，对环境造成极大的污染。强酸与弱碱催化法相比，收率更高，使用浓硫酸为缩合剂，产品质量较高，主要为白晶体，但收率比较低，重量只有87%，成本也比较高，因此不利于实现工业化生产[1]。催化法是当前最为常用的合成法之一，其为非强酸强碱，同时具有较强的活性，能够和溶剂形成络合物作为反应介质，有助于去除杂质，且具有较高收率，可达到105-110%，因为使用了大量的乙醚溶剂，会对环境产生不同程度的影响。文章主要以碳酸二甲酯络合物为催化剂，同时以碳酸二甲酯为主要溶剂，和1-甲基-5-巯基四氮唑在温室环境下形成反应[2-3]。 1.
仪器与材料
高效液相谱仪（HPLC）LC-10ATVP；7-ACA；碳酸二甲酯与乙腈；1-甲基5-巯基四氮唑、碳酸二甲酯以及乙腈等原料。
三明治面料1.
实验部分
3.1、HPLC法测定7-ATCA HCI含量
具体试验步骤为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为主要填充剂，同时采用三乙胺酸溶液（三乙胺14mL和冰醋酸5.7mL，放置在100mL量瓶中，加水稀释），1mol/L醋酸溶液-乙腈-水（1.2:2.8:120:876）为流动相，波长在254nm[4]。
测定法：取该品约20mg，精密称定，放置在100mL的量瓶中，加入磷酸盐（0.2mol/L磷酸二氢钠溶液39mL、0.2mol/L磷酸氢二钠溶液约60mL混匀，PH值在7左右）溶解，稀释至
刻度，充分摇匀之后，取20uL注入液相谱仪中，记录谱图，并计算供试品的具体含量。
3.2、试验环节
3.2.1、络合物对产品收率的影响
此次研究分别使用乙腈与碳酸二甲酯为催化剂，并采用两种催化剂进行单一溶剂与混合溶剂开展试验。结果得出，使用碳酸二甲酯为催化剂，试验过程中反应率会不断增加，含量明显提高。使用乙腈和碳酸二甲酯混合剂，或单一碳酸二甲酯为主要溶剂，产品的收率与质量无太大差别，两者都可作为反应溶剂。但是从回收方面看，使用碳酸二甲酯单一溶剂的效果要优于碳酸二甲酯混合溶剂。
3.2.2、碳酸二甲酯用量的影响
使用碳酸二甲酯为催化剂，碳酸二甲酯为溶剂，改变碳酸二甲酯和7-ACA的摩尔比，进一步分析其对产品收率和质量的影响。从结果可以得出，碳酸二甲的实际用量对产品的收率与质量会产生较大的影响。当7-ACA摩尔比在1.4:1情况下，
产物含量明显下降，收率更低，反应也不彻底，单个杂质最大为1.15%。7-ACA摩尔比在1.62:1情况下，单个杂质最大为0.45%，含量高，且杂质较少,重量收率为124%，当摩尔比逐渐增加，产品的收率与含量也会逐渐下降，可以得出碳酸二甲酯：7-ACA摩尔比在1.62:1情况下最佳。
负离子节能灯
3.2.3、试验过程
在烧瓶中缓慢加入160mL碳酸二甲酯与100g左右的碳酸二甲酯，充分搅拌后，使其逐渐降温到0-10℃，加入36g7-ACA与18g甲硫四氮唑，在温室环境下，进行充分搅拌，时间控制在3h左右。再加入100mL冰水，在10℃环境下，滴加氨水，至pH4-4.5。滴加过程中控制温度，不能超过15℃。之后在10-15℃下充分搅拌1h左右，随后再加入70mL盐酸，降温至0-5℃左右，之后再继续搅拌2h，让晶体能够完全析出。过滤，用40mL含水40%的丙酮洗涤，再使用丙酮（40mL×2）洗涤，40℃抽真空，干燥水分在0.5%以下，得到粉末44.6g，重量收率在124%，含量为99.5%。在2000L的搪玻璃釜中缓缓加入450L碳酸二甲酯、270kg的碳酸二甲酯以及100kg 7-ACA，在温室环境下进行搅拌，时间为3h，并使用纯水进行稀释，在10℃滴加氨水，至pH4~-4.5，并搅拌约1h左右，再加入
盐酸，滴加之后，使其降温至0~5℃，充分搅拌约2h，过滤，用含水40%的丙酮和丙酮分别进行洗涤，40℃抽真空干燥至水分低于0.5%，得白粉末124kg，重量收率在123%，含量在99.5%。7-ACA摩尔比在1.62:1比例情况下，经试验可得到比较理想的结果。
1.
结果与讨论
碳酸二甲酯属于固体络合物，储存运输过程中比较方便，且安全性高，反应条件也比较温和，副反应比较少，产品的收率比较高，整体质量更好，和传统乙醚或乙腈进行比较，明显更加方便。采用了环保型的化工产品碳酸二甲酯，其具备蒸汽压低、闪点高等特点，具有较高的安全性，性能优良，和水不互溶，回收也较便利，所产生的废液很少，对生态环境产生的污染也比较小。试验制得的7-ATCA HCI的外观颜也从之前的淡黄逐渐变为了白，纯度也比较高，超过了99%，在温室环境下存放容易变黄的问题得到了明显改善，使用它可顺利合成头孢哌酮、头孢孟多酯钠等多种类产品。使用碳酸二甲酯为溶剂，以碳酸二甲酯络合物为催化剂，在温室环境下制备7-ATCA HCI取得了显著成果，并且被成功用于工业化生产当中，是一种有效的工艺技术方法，随着不断的
优化改进，在未来的应用范围也将会进一步扩大。
不锈钢液压管接头参考文献：
1.
岳学荣, 郭冬梅. 医药中间体7-ATCA的合成工艺研究[J]. 化工管理, 2017(26):1.
2.
牧一征
陈林, 李江红, 任凤英,等. 头孢妥仑酯关键中间体7-ATCA的合成工艺研究[C]//第十三届全国抗生素学术会议. 2018.22(3):3-4.
[3]沈利英, 施嵘. 医药中间体乙酰丙酮的合成方法和应用[J]. 安徽化工, 2017, 27(3):3.
[4]刘书志, 吴英绵, 杨波,等. 医药中间体7-TMCA及其合成头孢哌酮新工艺研究[J]. 科学技术与工程, 2018, 007(021):5502-5504.农产品干燥机
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